利伐沙班治療對NSCLC患者化療后高凝狀態的影響及發生靜脈血栓的因素分析

趙 萌，常 娜，陳 超，張 蕊，李 博（.唐山市人民醫院藥劑科，河北 唐山 06000；.唐山市腫瘤放射治療學重點實驗室，河北 唐山 06000；.遵化市人民醫院病理科，河北 遵化 06400）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）早期癥狀不明顯，容易被忽視，大多數患者確診時疾病已進展至中晚期，失去了最佳的外科手術機會[1]。目前中晚期肺癌治療以化療、放療為主，同時配合免疫治療、靶向治療[2]。但治療過程中易并發血栓性疾病，其中靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）發生率高達13.6%[3]，嚴重危及患者生命安全。調查數據發現，大多數NSCLC患者的凝血指標呈不同程度的異常情況[4-5]，如纖溶系統平衡失調、凝血與抗凝血系統、血液黏滯性增高等高凝狀態（hypercoagulable state，HCS），其中HCS是導致VTE的最直接原因，且與NSCLC患者的生存與預后密切相關，因此治療過程中采取抗凝治療具有重要的臨床意義。利伐沙班是一種高選擇性的凝血因子Xa抑制劑，可有效預防以及治療血栓栓塞，具有起效快、服用方便、安全性好等優勢，用藥依從性較好[6]。目前鮮有利伐沙班在NSCLC患者化療后的預防、治療高凝狀態的效果報道，筆者對某院使用利伐沙班治療的NSCLC患者進行回顧性分析，探討該藥對化療后高凝狀態的影響及發生VTE的因素，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

采用回顧性研究的方法，選取我院于2016年2月 –2019年6月收治的165例NSCLC患者，均行常規化療。男性110例，女性55例，患者年齡38 ～ 68歲，腺癌124例，鱗癌41例。患者入組前均簽署知情同意書，且該研究已獲得倫理委員會批準。納入標準[7]：①病理學、影像學（CT、X線）、肺穿刺等檢查確診為NSCLC；②預計生存期≥3個月，機體狀況可耐受化療，Karnofsky評分≥70分；③根據國際抗癌聯盟TNM分期標準分為Ⅲ ～ Ⅳ期；④病例資料完整，依從研究方案。排除標準：①化療過程中發生嚴重不良反應（神經毒性、中性粒細胞降低以及外周神經炎）并危及生命安全；②嚴重心、肝、腎等重要臟器功能障礙；③造血系統疾病，半年內發生消化道大出血、顱腦出血；④存在其他原發性惡性腫瘤。

VTE診斷標準：出現胸悶不適、胸痛、行走時疼痛、下肢腫脹、酸痛不適，活動后突發血氧飽和度下降、咯血、腹脹、腹痛，通過彩色多普勒超聲、增強CT、靜脈血管造影等檢查確診。

1.2 方法

所有患者均根據《中國原發性肺癌診療規范（2015年版）》、《Ⅲ期非小細胞肺癌多學科診療專家共識（2019版）》中的治療指南接受化療方案[7-8]，均在鉑類化合物（順鉑、卡鉑）基礎上使用其他化療藥物（如紫杉醇、培美曲塞等）。根據利伐沙班治療劑量將患者分為低（< 10 mg·d-1）、中（10.0 mg·d-1）、高（> 10 mg·d-1）劑量組。于利伐沙班（商品名：拜瑞妥；廠家：拜耳醫藥保健有限公司；規格：10 mg）治療前以及治療3個月后檢查患者凝血指標（TT、PT、APTT、FIB、PLT、D-二聚體、PAI-1、t-PA）。

統計分析治療期間三組患者VTE以及出血事件發生率。出血事件包括嚴重出血、一般出血，其中嚴重出血主要包括出血性腦卒中、顱外大出血（如大咳血、消化道大出血，1次出血量不低于300 mL）；一般出血包括皮膚出血點、結膜出血點、齒齦滲血、肉眼血尿、鏡下血尿、血便/黑糞、咳血/嘔血< 300 mL。

入組時納入患者性別、年齡、吸煙、用藥情況、凝血指標等臨床資料，并對資料保密性負責。治療3個月期間根據是否發生VTE分為發生組、未發生組，采用Logistic模型分析發生VTE的危險因素。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，其中計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差表示，符合正態分布，兩組間比較采用成組t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗，多組間比較采用F檢驗。將單因素方差分析存在顯著差異的指標作為自變量，進行Logistic回歸分析。P < 0.05表明差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后凝血功能比較

治療后患者TT、PT、APTT、t-PA均明顯增加，而FIB、PLT、D-二聚體、PAI-1均明顯降低，且隨著給藥劑量的增加，凝血功能相關指標的變化（增加或降低）趨勢明顯增加，差異有統計學意義（P < 0.05），見表1。

表1 治療前后凝血功能指標比較Tab 1 Comparison of coagulation function indexes before and after treatment

2.2 VTE以及出血事件發生情況比較

三組患者的VTE、出血事件發生率差異有統計學意義（P < 0.05），中劑量組、高劑量組的VTE發生率均明顯低于低劑量組，而低劑量組、中劑量組的出血事件發生率明顯低于高劑量組，差異有統計學意義（P <0.05），見表2。

表2 VTE以及出血事件發生情況比較Tab 2 Comparison of occurrence of VTE and bleeding events

2.3 NSCLC患者發生VTE的相關因素分析

兩組患者性別、年齡、吸煙、伴隨疾病、化療方案、長期臥床等基本資料比較差異無統計學意義（P >0.05），VTE發生組腫瘤分期為Ⅳ期的比例以及D-二聚體、癌胚抗原水平明顯高于未發生組，而血紅蛋白水平明顯低于未發生組（P < 0.05），見表3。

表3 NSCLC患者發生VTE的單因素分析.例Tab 3 Univariate analysis of related factors of VTE in NSCLC patients. case

2.4 NSCLC患者發生VTE的危險因素分析

以VTE發生情況（是= 1，否= 0）為因變量，以腫瘤分期（Ⅲ期= 0、Ⅳ期= 1）、癌胚抗原、血紅蛋白、D-二聚體為自變量，癌胚抗原、血紅蛋白、D-二聚體以實際值進行賦值。Logistic回歸分析結果顯示腫瘤分期、癌胚抗原、血紅蛋白以及D-二聚體是NSCLC患者化療后并發VTE的危險因素（P < 0.05），見表4。

表4 NSCLC患者發生VTE的危險因素分析Tab 4 Analysis of risk factors for VTE in patients with NSCLC

3 討論

VTE主要包括肺動脈血栓栓塞、深靜脈血栓，其中血流緩慢、高血液黏度以及靜脈壁損傷是導致VTE形成的重要因素[9]。中晚期NSCLC患者普遍存在HCS的現象，與腫瘤細胞分泌促凝物質以及抗凝及纖溶系統活性物質的改變密切關聯[10]。腫瘤患者的高凝狀態可引起化療后VTE的形成，造成嚴重的后果，如化療延遲、出血，其中肺栓塞可直接導致猝死[11]。靜脈輸注刺激性藥物（特別是化療藥物）容易引起靜脈壁損傷，從而導致腫瘤患者發生VTE，因此抗癌治療過程中需配合抗凝治療。利伐沙班可有效改善患者高凝狀態，預防和治療靜脈血栓栓塞，療效存在劑量依賴性，臨床推薦安全口服劑量為2.5 ～ 80 mg，但隨著劑量的增加，臨床出血風險也會增加，因此臨床用藥劑量的選擇至關重要[12]。

本次研究根據患者利伐沙班的用藥劑量進行分組，共分為低、中、高劑量組，結果顯示經治療后凝血相關指標均有明顯變化，且隨著給藥劑量的增加，凝血相關指標增加或降低的趨勢均明顯增加，表明利伐沙班可有效改善NSCLC患者高凝狀態，如降低血液黏度，改善微循環障礙，加快血流速率，抑制血小板聚集、血管內皮損傷以及血栓形成。NSCLC患者存在纖溶活性降低的問題，主要表現為t-PA活性受到抑制，PAI-1高表達，使得凝血酶與纖維蛋白間的穩態失衡，抑制血栓溶解，從而導致高凝狀態。本研究結果顯示經利伐沙班抗凝治療后t-PA活性、PAI-1水平明顯改善，表明利伐沙班可調控兩者平衡，改善纖溶活性，以及改善NSCLC患者的高凝狀態。隨訪3個月后，結果顯示三組患者均存在一定程度的不良事件，如VTE、出血事件，其中高、中劑量組VTE發生率明顯低于低劑量組，低、中劑量組的出血事件明顯低于高劑量組，表明中劑量組在保證良好的出血安全性的同時可有效降低VTE發生風險。魏志輝等[12]通過Meta分析，指出使用高劑量利伐沙班（30、40、60 mg·d-1）時，出血事件發生率明顯高于低劑量（5、10、20 mg·d-1）組，且使用10 mg·d-1劑量的利伐沙班時，預防VTE的效果優于依諾肝素，進一步證實使用10 mg·d-1劑量的利伐沙班兼顧了良好的安全性、有效性。

VTE可影響NSCLC患者的預后，若患者發生大面積肺栓塞，可能直接導致猝死，且統計數據顯示腫瘤患者的VTE發生率可達非腫瘤患者的7倍，因此臨床上評估NSCLC患者發生VTE的風險至關重要[13]。影響NSCLC患者發生VTE的影響因素較多，本次試驗通過Logistic回歸分析顯示，腫瘤分期、D-二聚體、癌胚抗原、血紅蛋白是VTE發生的獨立危險因素（P <0.05）。有研究[14]顯示Ⅲ ～ Ⅳ期患者的VTE發生率可達85.5%，而Ⅰ～Ⅱ期患者的VTE發生率僅為12.5%，且Ⅳ期患者肺栓塞發生率明顯高于Ⅰ～Ⅱ患者，進一步證實腫瘤分期與VTE有明顯相關性。癌胚抗原、血紅蛋白與肺癌分期密切關聯，即肺癌分期越晚則癌胚抗原水平越高，血紅蛋白水平越低，王延風等[15]通過Logistic回歸分析顯示血紅蛋白< 10 g·L-1是NSCLC患者并發VTE的獨立危險因素（P < 0.05）；高水平癌胚抗原通常預示著NSCLC已進展至中晚期，故VTE發生率明顯增加。D-二聚體作為交聯纖維蛋白的降解產物，是高凝狀態、纖溶亢進的標志物，其水平的變化可反映血管內皮受損狀態，預示著血栓前狀態或者血栓形成，因此可作為NSCLC患者并發VTE的獨立危險因素。本研究結果顯示PLT、FIB、TT、APTT等凝血指標均與NSCLC患者合并VTE無關，這與龔長艷等[13]研究結果相近，TT、PT、APTT均不能代替凝血酶原片段F1+2、凝血酶原復合物預測VTE的發生，編碼纖維蛋白原β鏈的基因多態性是造成纖維蛋白原差異的重要因素，因此與VTE的發生無相關性。但此次納入的樣本量偏小，研究結果可能存在偏倚，仍需擴大樣本量進一步分析。

綜上所述，腫瘤分期、D-二聚體、癌胚抗原、血紅蛋白是NSCLC患者化療后合并VTE的獨立危險因素，服用10 mg·d-1劑量的利伐沙班可有效改善患者高凝狀態，降低VTE發生率，且安全性較好。