白大衣高血壓治療及預后的研究

劉金婷，李彬

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院心血管科，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381）

0 引言

臨床通常將患者在診室中血壓升高，診室外血壓正常的現象稱為白大衣高血壓（White Coat Hypertension,WCH）[1,2]。這一定義最初僅限于未接受治療的個體，最近已擴展到定期服用降壓藥物的人群。2018年歐洲高血壓學會/歐洲心臟病學會（ESH/ESC）[3]指南提出WCH需要依靠診室血壓和24小時動態血壓（或家庭血壓）進行診斷，即診室收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg，且24小時平均血壓＜130/80mmHg或家庭自測血壓均值＜135/85mmHg。WCH患病率在不同的研究中也不盡相同，但在診室高血壓人群中患病率可達30%-40%，此外在女性，年長者，不吸煙者之中更為常見[3]。

自20世紀80年代被提出以來，WCH一直未得到足夠的重視。直至諸多高質量研究接踵而至，證實了WCH與代謝異常、靶器官損害和心血管事件風險密切相關，盡管這些風險低于原發性高血壓（Essential Hypertension, EH）患者，但較血壓正常人群仍升高[4-9]。WCH的不良預后被關注后，隨之而來的就是對于WCH治療的探討，本文將近年來國內外有關探討WCH的發病機制、預后及治療文章做一綜述，為更好地認識及治療WCH提供參考。

1 病因和發病機制

盡管WCH的病因和發病機制目前尚未闡明，但針對WCH的臨床研究卻不在少數，下文結合EH的病因及發病機制，簡要探討WCH與EH發病機制的異同。

1.1 氧化應激

氧化應激是指機體氧化劑水平和類型顯著超過穩態，造成組織損傷的一種病理反應。Y?ld?r?m對40例健康人群組，36例WCH組和40例EH組進行的橫斷面研究顯示[10]，EH組和WCH組體內氧化劑（如高級蛋白氧化產物、蛋白質羰基、缺血修飾白蛋白、尿8-羥基-2’-脫氧鳥苷）水平較健康人群組顯著升高（P＜0.001），而抗氧化劑（如總硫醇）水平明顯降低（P＜0.001）。氧化應激反應會導致大量活性氧釋放，促進血管收縮和重構，增加體循環血管阻力，引起血壓升高[11]。此外還可激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和絲裂原活化蛋白激酶，觸發細胞凋亡、炎癥和血管細胞增殖[12,13]。

1.2 內皮細胞功能障礙

內皮細胞是血管張力的主要調節者[14]。內皮細胞可以分泌多種血管活性物質，如一氧化氮（NO）、前列環素、內皮素1（ET-1）等，其中NO和ET-1是調節血壓最重要的物質[15]。對納入的128例健康人群、115例WCH者、132例EH患者的研究[16]分析發現EH組和WCH組的NO含量 分 別 為（60.41±7.06）μmol/L；（65.43±8.35）μmol/L均顯著低于正常組（69.85±9.72）μmol/L，ET-1 含 量（49.04±6.93）ng/L；（45.63±6.76）ng/L均顯著高于正常組（39.83±5.31）ng/L。NO通過激活鳥苷酸環化酶和促使環磷酸鳥苷生成，導致血管平滑肌松弛[14,17]，ET-1通過激活血管平滑肌中的ET-A受體，導致血管收縮。正常健康人體內NO及ET-1功能處于一種動態平衡中，一旦平衡發生紊亂或破壞，會損害內皮細胞結構和功能[18]，導致微血管系統功能改變，主要表現為血管收縮，血壓升高[11]。

氧化應激和內皮細胞功能障礙在EH和WCH發病機制中并不是獨立存在的，而是密切聯系的，將二者與EH和WCH聯系起來的中心因素便是NO的利用度降低。氧化應激繼發于活性氧（ROS）的釋放，ROS和NO結合會產生毒性物質-過氧亞硝酸鹽，導致NO的生物利用度降低，從而引起內皮細胞功能障礙[19]。但上述研究顯示高血壓患者的氧化應激和內皮功能障礙程度均較WCH者更為嚴重。

1.3 自主神經功能失衡

自主神經功能可以依靠血壓和心率變異性來評估，其中從頻域功率譜分析得出的低頻（Low Frequency，LF）、高頻（High Frequency，HF）和 LF/HF值最為重要。LF反映交感神經和副交感神經活動，HF主要反映副交感神經活動。LF/HF比值是判斷交感神經和副交感神經活動是否平衡的指標[20]。自主神經通過調節壓力反射從而使機體血壓變化。在對415例研究對象（189例正常血壓者，198例EH，28例WCH者）分析中發現，HF值EH者＞正常血壓者＞WCH者，LF/HF值WCH者＞正常血壓組者＞EH者。這表明WCH和高血壓副交感神經活動受抑制，交感神經活動增強[21]。但WCH副交感神經系統活動受抑制的程度和自主神經系統功能失衡程度均較高血壓更為嚴重。

1.4 胰島素抵抗

胰島素抵抗是指機體對胰島素生物學反應低于預計正常水平的現象[22]。日本Ohasama研究[23]納入268例正常血壓者、90例WCH患者及59例EH患者，結果顯示EH組及WCH組胰島素抵抗指數（1.66±1.15；1.47±0.81）明顯高于正常血壓組（1.20±0.71），且EH患者胰島素抵抗程度較WCH者更嚴重。胰島素抵抗通過增加腎臟鈉潴留、激活交感神經系統、增加外周和腎血管阻力等途徑引起血壓升高[24,25]。但Ohasama研究存在納入病例數過少、OGTT僅測量一次等局限性，還需開展大樣本研究進一步分析WCH患者胰島素抵抗問題。

2 WCH的靶器官損害

2.1 心室重構

WCH患者診室血壓升高多由于交感神經活動增加引起，進而調節心肌細胞生長變化，促使心室重構。米蘭大學Cuspidi教授團隊發表了一篇關于WCH患者心臟結構和功能變化的Meta分析[26]，包括歐洲、亞洲、北美洲等地的25項研究，共2493例健康人群，1705例WCH者和3184例EH患者，年齡在33～70歲。結果顯示，左心室質量指數（LVMI）在健康人群組（88.05±2.5）g/m2，WCH 組（95.72±1.8）g/m2，EH 組（109.2±2.5）g/m2逐步增高；舒張早期/舒張晚期二尖瓣峰值流速（E/A）在健 康人 群組（1.17±0.07），WCH組（1.07±0.07），EH 組（0.99±0.11）逐步降低。這說明EH患者和WCH者左室肥厚和左室舒張功能不全的風險均顯著高于正常人。WCH患者短暫性血壓波動與LVMI之間存在顯著關聯，血壓的增高導致心臟后負荷增加，從而刺激心肌細胞肥厚以維持射血功能，進而導致左室舒張末期容積增加，造成左室舒張功能不全，增加心力衰竭的發生風險[26-28]。

2.2 動脈硬化

動脈硬化的發展要早于血壓升高，同時血壓升高會導致內皮功能持續紊亂，管腔直徑減小，血管順應性降低，反過來加速動脈硬化發展，如此形成閉環，造成惡性循環。一項納入1538例WCH患者和3582例正常血壓者的薈萃分析[29]顯示，成人組（≥18歲）中WCH者的脈搏波傳導速度（PWV）顯著高于正常血壓組（P＜0.001；95% CI：0.46-0.87），但在青少年組（＜18歲）未見顯著性差異（P = 0.253；95% CI：-0.39-0.61），可能因為青少年WCH患病時間較短，從而動脈硬化程度較低。綜上結果說明動脈僵硬度與WCH顯著相關，WCH與動脈硬化相互影響，誘發心臟、腎臟和大腦微循環損傷，促進心血管疾病發生[30]。

2.3 腎功能損傷

腎功能損傷可以表現為機體出現蛋白尿、腎小球濾過率降低、肌酐增高等。Hata在日本Hisayama研究[31]基礎上納入了2974名研究對象，包括1295名男性和1679名女性，年齡均在40歲以上，各組人群占比分別為：正常人群組（46.7%），WCH 組（7%），高 血 壓 組（24.7%），另外21.6%為隱匿性高血壓組。分析發現EH組和WCH組的肌酐值（31.6mg/g；20.2mg/g）顯著高于正常人群組（12.5mg/g）。EH組和WCH組的蛋白尿患病率（44.3%；26.3%）亦顯著高于正常血壓組（14.1%）。因此WCH與肌酐增高，蛋白尿顯著相關，腎功能損傷是高血壓重要的靶器官損害之一，已被證明與心血管疾病和死亡相關[32]。但此研究為橫斷面研究，無法確定WCH與腎功能損傷之間的因果關系，仍需進行前瞻性研究來確認二者關系。

3 WCH預后

Franklin基于IDACO數據庫[33]納入了653名WCH者和653名健康人群，平均隨訪10.6年后，研究顯示WCH者的心血管事件發生率與健康人群差異無統計學意義（P= 0.80）。但有研究得出了相反的結論。賓夕法尼亞大學Cohen教授在《AnnInternMed》雜志上發表了一項評估WCH患者預后的大型薈萃分析[5]，共包括27項臨床研究，涉及美國、意大利、中國、日本等9個國家的64273例受試者，年齡分布在43～72歲，隨訪時間3～19年。此研究顯示WCH患者心血管事件風險(HR：1.36；95%CI：1.03～2.00)，全 因 死 亡 率 (HR：1.33；95%CI：1.07～1.67)，心血管疾病死亡率 (HR：2.09；95%CI：1.23～4.48)均較正常人群顯著增加，其心血管事件定義包括冠心病、充血性心力衰竭、中風、短暫性腦缺血發作等。這項涉及地域廣、人群多的大型研究更能力證WCH的不良預后。因此，可以肯定WCH患者存在較大心血管事件風險，預后不良。

4 WCH患者是否需要治療

諸多研究已經證實了WCH患者會存在靶器官損害及不良預后，但目前仍無前瞻性隨機臨床試驗證明降壓治療對WCH患者的心血管預后有良好效果。探究WCH的治療進而成為臨床亟待解決的問題。

4.1 非藥物治療

隨著心血管疾病預防關口的提前，“一級預防”甚至“零級預防”逐步被重視，這就需要控制危險因素的發生[9]，因此可以引導患者飲食習慣和生活方式的改變。此外需要加強心理情緒調控，心理學教授Cobos認為焦慮可能是WCH的發病機制之一，因此她建議醫生要對WCH患者進行有效溝通和移情，減少患者就診時的焦慮，從而減輕WCH患者心血管疾病風險，溝通方式可以分為語言溝通和非語言溝通（如溫暖的聲調、適當的眼神接觸、手臂上的撫摸等），在傳遞情感過程中均起著重要作用[34]。

4.2 藥物治療

Hubkova指出[35]正常體重指數的WCH患者出現睡眠呼吸障礙，可以使用非常低劑量血管緊張素轉化酶抑制劑與非藥物療法（如針灸、冥想、運動等）相結合，會極大地改善WCH和提高整體生活質量。Cuspidi建議[36]伴有腎功能不全（微量白蛋白尿和/或腎小球濾過率在30～60mL/min）和/或2型糖尿病以及存在亞臨床靶器官損害的WCH患者可以使用藥物治療。但這兩種建議缺乏臨床試驗數據支撐。

2018ESC/ESH指南[3]同樣建議通過改善生活方式，定期隨訪（Ⅰ類推薦）和服用降壓藥物（Ⅱa類推薦）來管理WCH，但兩類推薦證據等級均低（C級）。無獨有偶，Faria等學者[37]在對617名WCH患者隨訪（中位數72個月）中發現服用降壓藥物超過6個月的患者與從未服過降壓藥物或服藥少于三個月的患者相比，心血管事件發生率卻差異無統計學意義（P=0.42)，這項研究說明降壓藥未降低WCH患者的心血管事件風險。因此WCH患者是否應服用降壓藥目前仍無定論，抗高血壓治療是否可以降低WCH患者心血管事件風險也尚未可知，這就使得WCH治療無從下手。病人按常規高血壓的治療方法用藥，會造成過度治療，甚至引起心腦血管缺血事件的發生[34]。反之有研究又表明如果不加治療則預后不良[35-37]，所以WCH的治療原則和方法陷入難題。2019年Okorie等發布了一項多中心隨機對照試驗（HYVET-2）的研究方案[38]，將在英國全科醫學中心招募100例年齡≥75歲的WCH患者，隨機分為吲達帕胺組、培哚普利組和對照組（不予干預），隨訪52周，以心血管終點事件為研究目標，此研究的進程及結果也將持續被關注。

5 小結

目前已有大型研究證實WCH不加干預則導致心血管事件風險顯著增高，然而抗高血壓治療方式是否可以改善WCH預后仍未確定。關于降壓治療是否以及能在多大程度上影響WCH心血管結局，現有信息非常有限。由于心血管風險在WCH個體之間存在顯著差異，因此應對心血管風險因素進行綜合評估，對心血管風險較高的WCH人群需要關注靶器官損害及密切隨訪。臨床缺乏對WCH患者早期干預獲益的大樣本高質量研究，迫切需要研究人員針對WCH患者開展試驗項目。