子宮內(nèi)膜息肉的臨床病理特點及治療新進(jìn)展

韋林，張吉

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

0 引言

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyps，EMP)主要因間葉組織增生而發(fā)生的一種子宮內(nèi)膜病變，是婦科常見病、多發(fā)病之一。近年來發(fā)病率有所增加，可發(fā)生在青春期后的任何年齡，但在35歲以上的女性中更常見。其病因及發(fā)病機制尚不清楚，大部分觀點認(rèn)為與炎癥、內(nèi)分泌失調(diào)，特別是與雌激素水平過高相關(guān)。可導(dǎo)致經(jīng)量增加、經(jīng)期加長、月經(jīng)淋漓不盡、絕經(jīng)后陰道流血、不孕，甚至發(fā)生惡變等可能。本文就子宮內(nèi)膜息肉的臨床表現(xiàn)、病理特點及治療措施等方面做一綜述，為指導(dǎo)進(jìn)一步研究子宮內(nèi)膜息肉提供新視角。

1 子宮內(nèi)膜息肉的臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)以異常子宮出血為主，約占68.9%；另外，約占31.1%單發(fā)較小的子宮內(nèi)膜息肉患者常無顯著的臨床癥狀，多在因其他疾病切除子宮后進(jìn)行大體檢查時，或在診斷刮宮時發(fā)現(xiàn)。

1.1 不規(guī)則陰道流血

常表現(xiàn)為經(jīng)量增多、經(jīng)期加長、經(jīng)間期點滴出血或絕經(jīng)后陰道不規(guī)則流血等，其癥狀的嚴(yán)重程度與息肉的數(shù)目、大小及位置無關(guān)。可能與以下因素有關(guān)：①增生的EMP含有豐富擴張的新生血管，當(dāng)這些血管局部發(fā)生破損時，可引起點滴出血，依據(jù)不同的發(fā)生時間或出血情況，可表現(xiàn)為異常子宮出血，如經(jīng)間期出血、月經(jīng)淋漓不盡等；②較大的息肉因壓迫周圍內(nèi)膜而使周圍內(nèi)膜失去對性激素的正常反應(yīng)，不能隨月經(jīng)周期變化發(fā)生規(guī)律性剝脫，從而出現(xiàn)不規(guī)則陰道出血；③較大且長的息肉或位置偏宮腔下段的息肉可由宮頸管向外生長，容易引起接觸性出血。涂琴[1]等研究提示：發(fā)生異常子宮出血的危險隨年齡增長而增加，尤其合并肥胖者，且體重指數(shù)為獨立危險因素。Perri[2]等的研究表明，EMP患者中出現(xiàn)異常子宮出血者發(fā)生子宮肉膜惡變率是無癥狀患者的10倍多。Atunes[3]等的回顧性研究研究表明，年齡在40歲以上伴有癥狀的EMP患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，較無癥狀患者增高3.71倍。Reslova[4]報道，82%的絕經(jīng)前婦女和44%絕經(jīng)后婦女存在由于子宮內(nèi)膜息肉引起的不規(guī)則陰道流血，大約30%的EMP患者出現(xiàn)絕經(jīng)年齡延后，臨床應(yīng)與無排卵性異常子宮出血相鑒別。

1.2 不孕

研究表明，子宮內(nèi)膜息肉可以作為不孕癥的獨立重要因素。目前，子宮內(nèi)膜息肉引起婦女不孕的發(fā)病機制尚不清楚，國內(nèi)有研究認(rèn)為，其主要機制是使子宮內(nèi)膜環(huán)境改變，引起囊胚著床失敗[5]。考慮因素有：息肉作為宮腔內(nèi)的異物，如果在子宮頸管內(nèi)生長，就會阻礙精子進(jìn)入宮腔；如果在宮腔里面生長，就不利于受精卵的著床，且影響胚胎發(fā)育，導(dǎo)致不孕。或息肉引起不規(guī)則陰道出血時，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，改變宮腔內(nèi)環(huán)境，阻止精子存活或阻礙受精卵著床；也有報道稱，其與宮內(nèi)免疫因素及內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān)，如免疫抑制性糖蛋白分泌增加、局部內(nèi)膜的雌激素和孕激素激素受體表達(dá)異常、黃體功能障礙、排卵障礙、以及雌激素水平過高等。

1.3 其它

EP可獨立存在，亦可與其它疾病同時存在，如多囊卵巢綜合征（PCOS）、內(nèi)異癥、子宮肌瘤、以及他莫昔芬（TAM）長期服用者等。

2 子宮內(nèi)膜息肉的危險因素

2.1 年齡與絕經(jīng)

諸多研究表明提示，子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生率及惡變率與其年齡和絕經(jīng)狀態(tài)有密切相關(guān)性。Dreisler 等[6]研究顯示20～74歲的婦女均是EMP好發(fā)年齡，絕經(jīng)期前EMP發(fā)病率為5.8%，絕經(jīng)后EMP發(fā)病率可達(dá)11.8%。Domingues等[7]還發(fā)現(xiàn)EMP患者在圍絕經(jīng)期的婦女中發(fā)病率更高。Hileeto 等[8]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生內(nèi)膜癌的風(fēng)險在年齡65 歲以上者顯著增加，且隨年齡增長呈增加趨勢。我國劉雨聲等[9]也研究表明，因?qū)m腔病變?nèi)朐旱慕^經(jīng)期患者行宮腔鏡診治的中，EMP高達(dá)51.7%，成為絕經(jīng)期婦女最多見的宮腔內(nèi)疾病。EMP的發(fā)病高峰期在50～59歲年齡組多見，占絕經(jīng)后EP 59.8%，絕經(jīng)1～5年內(nèi)是EMP 的高發(fā)期，47.1%EMP 在此階段內(nèi)發(fā)生。因此，陳君玉等[10]研究認(rèn)為對于圍絕經(jīng)期尤其是年齡＞50歲以上婦女中，應(yīng)嚴(yán)密注意子宮內(nèi)膜息肉，盡早發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜癌變的可能，及時治療。

2.2 肥胖

目前，肥胖者越來越多，肥胖問題一直倍受現(xiàn)代社會關(guān)注的公共健康問題。肥胖不僅與多見的慢性心腦血管疾患相關(guān)，還與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。據(jù)我們所知，雌激素主要由外周組織中腎上腺內(nèi)雄激素經(jīng)芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化而成。絕經(jīng)期及其以后，除卵巢間質(zhì)細(xì)胞分泌少量雌激素外，腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的雄烯二酮是血循環(huán)中的雌激素主要來源，而脂肪組織是雄烯二酮的主要儲存組織。肥胖患者體內(nèi)存在下面兩個改變:①性激素結(jié)合蛋白下降，使脂肪組織中過多的性激素轉(zhuǎn)化為雌激素，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖[11];②存在胰島素抵抗,使體內(nèi)雌激素的生物利用度下降[12]；這兩種改變可使肥胖患者在血液循環(huán)系統(tǒng)中雌激素水平上升。陳藝華[13]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖( 體重指數(shù)≥28 kg/m2)及超聲血流是子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生癌變的獨立危險因素。

2.3 糖尿病與高血壓

關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的高危因素，如高血壓病、糖尿病等是否也是子宮內(nèi)膜惡性息肉的高危因素，目前尚無定論。Vasilios等[14]經(jīng)過meta分析比較高血壓病和糖尿病在內(nèi)膜息肉患者發(fā)生良惡性的發(fā)病率不同中發(fā)現(xiàn)，合并高血壓病或糖尿病的EMP患者發(fā)生息肉惡變的機率會增加一倍。糖尿病患者存在一定的胰島素抵抗，靶器官對胰島素的敏感性下降，胰島素水平和血糖水平在循環(huán)中會上升。而相關(guān)研究表明，胰島素抵抗可使血液中性激素結(jié)合球蛋白水平下降，而血液中雌激素及雄激素水平上升，而引起內(nèi)膜惡變的發(fā)生。

2.4 合并生殖道炎癥

張新圓[15]經(jīng)多因素分析子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病與炎癥刺激存在相關(guān)性。宮頸息肉是宮頸的慢性炎性疾病，宮頸受炎癥刺激引起宮頸管腺體和間質(zhì)的局限性并向子宮頸外口突出增生形成宮頸息肉；宮頸與宮腔相通，發(fā)生在宮頸的炎癥可上行擴散至子宮腔，使子宮內(nèi)膜組織受炎癥刺激，對于宮頸息肉患者應(yīng)進(jìn)一步檢查是否存在EMP。如果積極防治絕經(jīng)后慢性宮頸炎和慢性子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生，就可以預(yù)防絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生可能。

2.5 合并性激素相關(guān)性婦科疾病以及激素補充的治療

劉小艷[16]研究表明，子宮內(nèi)膜息肉與子宮內(nèi)膜炎、口服避孕藥、子宮肌瘤密切相關(guān)，提示子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生與激素水平變化緊密相關(guān)；避孕藥人為改變了體內(nèi)的雌孕激素水平，使其發(fā)病率增加；子宮肌瘤及子宮內(nèi)膜息肉均與高雌激素血癥有關(guān)性。此外，趙蕾[17]還指出，子宮腺肌病和激素替代治療也許是更加接近絕經(jīng)后婦女發(fā)生 EMP的高危因素，當(dāng)患有子宮腺肌病的時候，子宮內(nèi)膜對體液信號的反饋激化加強和擴大，使原本處于正常的子宮內(nèi)膜對于炎癥事件，如月經(jīng)等情況的提前處理會被激化擴大，這使得子宮內(nèi)膜的能夠更快地自我修復(fù)，甚至有些內(nèi)膜能夠在子宮之外的環(huán)境生長。絕經(jīng)后婦女進(jìn)行激素替代療法可以抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜局部雌激素失衡，引起子宮內(nèi)膜組織局部增生和息肉的形成。

2.6 惡變的相關(guān)因素

陳蕾，熊俊香[18-19]進(jìn)行多因素回歸分析研究發(fā)現(xiàn)年齡＞60歲、絕經(jīng)年限≥10年、合并高血壓和糖尿病、絕經(jīng)后出血、超聲檢測到血流信號均有促進(jìn)絕經(jīng)后EMP的惡變。對于絕經(jīng)后的子宮內(nèi)膜息肉患者，如果存在惡變的風(fēng)險，應(yīng)徹底切除息肉并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，有助于疾病的早診斷、早治療，有效提高患者的生存率。史崑[20]指出，對于無癥狀絕經(jīng)后的EMP患者，EMP的大小是潛在惡變和惡變的獨立危險因素。所以，對于直徑在15 mm或以上的絕經(jīng)期無癥狀的子宮內(nèi)膜息肉，發(fā)生癌變及機率較高，應(yīng)及時手術(shù)治療以改善預(yù)后。

3 子宮內(nèi)膜息肉的病理特點

3.1 病理學(xué)形態(tài)

梁迪[21]等研究發(fā)現(xiàn)，EMP的形態(tài)取決于內(nèi)膜息肉生長的部位，其形態(tài)各異且呈周期性的組織變化，可見明顯的囊腺型增殖形態(tài)。在組織學(xué)上有少量致密的纖維結(jié)締組織組成的間質(zhì)、子宮內(nèi)膜腺體和管壁較厚血管三種成分。從大體上看，呈灰紅色，有光澤，彌漫性生長，鏡下見，由內(nèi)膜腺體和間質(zhì)組成，表面覆蓋一層低柱狀或立方上皮，中間部分有纖維性縱膈，因血供減少，息肉易發(fā)生變性和壞死，EMP的直徑為0.5cm～2cm,大部分以填滿子宮腔。依據(jù)對卵巢激素的反應(yīng)，息肉分為功能性息肉和非功能性息肉，分別源于成熟的子宮內(nèi)膜和非成熟的子宮內(nèi)膜。

3.2 病理組織類型

子宮內(nèi)膜息肉是一種常見的子宮內(nèi)膜瘤樣病變，組織學(xué)上由局部增生的子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)與血管構(gòu)成，顯微鏡下可見，息肉內(nèi)的腺體密集而非極性分布，間質(zhì)中含豐富的結(jié)締組織和成纖維細(xì)胞等成分，其內(nèi)血管壁明顯增厚。根據(jù)不同的病理結(jié)構(gòu)，子宮內(nèi)膜息肉分為以下四型：①功能性息肉，源于成熟的子宮內(nèi)膜可隨月經(jīng)周期的變化，部分或全部脫落，有自愈可能，改類型較少見；②非功能性息肉，源于未成熟的子宮內(nèi)膜，包括基底層的EMP及EMP伴有增殖，與月經(jīng)周期變化無關(guān)，可形成單純型、復(fù)雜型增生，該類型較多見；子宮內(nèi)膜息肉的惡變多發(fā)生在此類型中，可發(fā)展為非典型增生和癌變；③腺肌瘤樣息肉，指息肉間質(zhì)中含有大量子宮內(nèi)膜腺體及部分平滑肌成分。是一種特殊類型息肉；④絕經(jīng)后息肉：亦稱萎縮性息肉，即子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)呈萎縮性改變。

4 子宮內(nèi)膜息肉的治療

對于EMP的治療，其目的是徹底摘除息肉，消除癥狀，預(yù)防和減少復(fù)發(fā)，改善妊娠結(jié)局。在臨床上，手術(shù)是主要的治療方法，但結(jié)合子宮內(nèi)膜息肉的輔助檢查、伴發(fā)臨床癥狀、體征和年齡，以及患者有無生育要求，采取個體化治療方案。

4.1 期待治療

對于部分功能性EMP，因它會隨著隨月經(jīng)周期的變化，部分或全部脫落，有自愈可能性。所以，對于無癥狀、直徑小于10mm以下的患者可以采取期待治療，密切隨訪。

4.2 藥物治療

藥物治療主要是用來防止息肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)，原因是子宮內(nèi)膜基底層對激素刺激沒有反應(yīng)，所以激素對已經(jīng)形成的息肉無效。從病因上講，子宮內(nèi)膜息肉與持續(xù)性的雌激素刺激密切相關(guān)，子宮內(nèi)膜增生與息肉復(fù)發(fā)有關(guān)。黃修菊[22]等研究發(fā)現(xiàn)，對于宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)聯(lián)合不同藥物治療臨床效果更顯著，息肉的復(fù)發(fā)率降低，孕激素不良反應(yīng)少，患者依從性好，孕三烯酮預(yù)防復(fù)發(fā)的效果更好，但出現(xiàn)絕經(jīng)、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，因此該類藥物適用于年齡＞40歲以上圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后的患者，肝功能差者禁用。

4.3 手術(shù)治療

4.3.1 宮腔鏡

包括宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉鉗夾摘除術(shù)及宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉電切除術(shù)(TCRP)。臨床上子宮內(nèi)膜息肉主要以單發(fā)形成存在，平均直徑在0.5cm-2cm之間的EMP適合宮腔鏡下切除。鄧翠平等[23]經(jīng)宮腔鏡確診的EMP的40例患者行宮腔鏡下息肉鉗夾術(shù)，術(shù)后1年復(fù)發(fā)率21.88%。宮腔鏡下息肉鉗夾術(shù)具有定位準(zhǔn)確、操作方便快捷、出血量少、不易穿孔，術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點，但由于手術(shù)過程中容造成組織破碎，不利于組織病理學(xué)診斷，且不能完全切除息肉的基底部，復(fù)發(fā)率高。 國內(nèi)外研究表明，TCRP效果優(yōu)于單純鉗夾術(shù)，TCRP是宮腔鏡下使用環(huán)形電極切除息肉及其蒂附著處2mm-3mm肌肉組織的手術(shù)，不損傷周圍正常內(nèi)膜[24]，能有效切除息肉根部基底層，減少其復(fù)發(fā)率。是當(dāng)今臨床上首選的手術(shù)治療方式。隨著科技的發(fā)展及醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，宮腔鏡組織切除系統(tǒng)（hysteroscopic tissueremoval system）MyoSure（美奧舒）以一種機械旋轉(zhuǎn)切割宮腔占位病變系統(tǒng)逐漸應(yīng)用于臨床，目前國外已廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜息肉及子宮黏膜下肌瘤等病變的切除，但國內(nèi)相關(guān)報道仍較少。因其外徑6.5 mm，較傳統(tǒng)電切鏡頭外徑10 mm小，術(shù)前無需軟化宮頸，使術(shù)中減少擴宮操作，不僅縮短手術(shù)時間，且可以減少術(shù)中對宮頸的損傷，對于宮頸萎縮者及絕經(jīng)后婦女，甚至宮腔鏡手術(shù)操作難度大者具有獨特的優(yōu)勢。丁堪鑠[25]等研究發(fā)現(xiàn)利用美奧舒治療子宮內(nèi)膜息肉，有效率極高，術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥少，復(fù)發(fā)率低對有生育要求者，MyoSure可更好地保護(hù)子宮內(nèi)膜，改善術(shù)后妊娠結(jié)局，值得進(jìn)一步在臨床上推廣。

4.3.2 刮宮術(shù)

刮宮術(shù)是過去治療EMP的主要方式，操作雖然簡單且費用不高，為多數(shù)患者所接受。但是長期研究及臨床實踐表明，由于刮宮難以刮除息肉根部，刮匙不易刮及宮底及宮角出現(xiàn)漏刮，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較高，給患者的生活質(zhì)量造成巨大影響。同時，疾病的反復(fù)發(fā)作還會增加患者的治療費用及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低患者預(yù)后[26-28]。此外，張雙麗[29]研究表明，刮宮術(shù)取材過程中，息肉組織受損，影響了子宮內(nèi)膜息肉的病理診斷，而電切術(shù)組息肉組織的標(biāo)本取材，更為準(zhǔn)確、完整。

4.3.3 全子宮切除術(shù)

創(chuàng)傷大，恢復(fù)慢，且對于年輕及有生育要求的患者來說，難以接受，多選擇宮腔鏡下息肉切除術(shù)。對于復(fù)發(fā)性息肉且無生育需求或進(jìn)入圍絕經(jīng)期者，上述治療無效或臨床癥狀無明顯改善者，尤其是合并合并子宮腺肌癥、子宮肌瘤，或伴有內(nèi)膜復(fù)雜性增生、不典型增生、甚至可能有癌變的患者可考慮性子宮切除術(shù)。

綜上所述，子宮內(nèi)膜息肉是一種常見的婦科良性宮腔內(nèi)病變，但存在惡變的風(fēng)險。其治療方式應(yīng)根據(jù)其臨床病理特征是否有復(fù)發(fā)危險因素、結(jié)合患者有無生育需求及合并其他疾病而定，宮腔鏡下內(nèi)膜息肉切除術(shù)是目前臨床上治療息肉的主要手段，息肉的復(fù)發(fā)是治療的難點。因此，進(jìn)一步探索子宮內(nèi)膜息肉的形成原因和有效治療方法才是預(yù)防息肉形成和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。