急性缺血性腦卒中伴發腦心綜合征的臨床研究

鄭鈺蓉，殷 梅，羅 憫

（昆明醫科大學第二附屬醫院神經內科，云南 昆明 650000）

原發性心臟疾病是急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）發病的重要原因之一，AIS 發生后也常伴發有心臟功能紊亂。國內外研究相繼提出“腦心綜合征（cerebral cardiac syndrome，CCS）”“卒中-心臟綜合癥”“神經心臟病學”“腦心交互作用”“神經心源性損傷”等相關概念來描述腦部損傷引發心臟功能紊亂的臨床現象。CCS 是指由于急性腦部疾病累及自主神經的高級中樞時，引起神經、體液障礙而導致的類似急性心肌損害、心肌缺血、心律失常的心電圖異常或心力衰竭，隨著腦部疾病的好轉，心臟相關紊亂也會隨之消失[1]。本文對CCS 概述、發生機制、臨床表現、預測模型及治療進展進行綜述，以期為臨床治療該疾病提供參考。

1 CCS 概述

腦出血、AIS、蛛網膜下腔出血、腦外傷等急性腦病都可伴發CCS，AIS 是最為常見的腦部疾病，且心臟并發癥已成為AIS 患者死亡的第2 大原因。李洋陽等[2]研究發現，AIS 伴發CCS 的發生率約72.1%；而在重癥患者中的發生率更是高達80.2%[3]。國外研究發現[4]，CCS 多發生后在AIS 事件后的前3 d。國內的研究則發現[2]，AIS 后24～48 h 是CCS 的高發時間，12～24 h 可觀察到心電圖和心肌酶異常。而事實上，AIS 患者可能因為伴有失語或意識障礙而不能表述相應的心臟癥狀，因此在早期不易被臨床發現。目前認為，CCS 的主要臨床類型有5 類：①無癥狀的缺血性和非缺血性急性心肌損傷，通常為肌鈣蛋白升高；②中風后急性心肌梗塞（acute myocardial infarction，AMI）；③左心室功能障礙，包括心力衰竭和Takotsubo 綜合征（Takotsubo syndrome，TTS）；④心電圖變化和心律失常，包括中風后心房顫動；⑤中風后神經源性心臟猝死[5]。

2 CCS 的發病機制

2.1 中樞調控作用受損 心血管系統受到復雜的神經網絡調控，這個網絡是由大腦皮質（扣帶回皮質、前額葉皮質、島葉皮質）、皮質下前腦區（杏仁核）和腦干，以及單極神經元為傳入纖維，膽堿能和腎上腺素能神經元為傳出纖維形成[6，7]。當AIS 發生于不同部位時，則表現為不同的心臟癥狀，如當島葉梗死時常有心律失常、心室壁的異常運動發生，當梗死發生于前額葉皮質則有心動過緩，低血壓的發生，而室性心律不齊、T 波倒置、緩慢性心律失常、心肌梗塞和心源性猝死多出現在腦干梗死后[6]。當病變越靠近腦干中軸部位時，越易發生CCS[8]。島葉作為自主神經功能的調節中樞，左、右側島葉分別調節交感神經和副交感神經的作用[9]，左右半球島葉損傷會出現不同的心臟癥狀，但島葉的這種偏側調節作用仍存在爭議。也有研究表明[3]，AIS 后出現的CCS 與病變部位無相關性。因此，梗死部分與CCS 是否存在特定的關系還需要更多的研究來證實。

2.2 神經體液調節機制 下丘腦-垂體-腎上腺軸、交感-腎上腺髓質軸是重要的神經內分泌調節通路，AIS 作為應激事件可引起交感神經的過度興奮、交感神經-腎上腺髓質軸和下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活躍，引發兒茶酚胺風暴進而損傷心肌，其機制可能為兒茶酚胺誘導心肌細胞鈣超載、氧化應激、心肌細胞凋亡、心臟肥大、心肌間質纖維化及心肌的炎癥[10]。同時，兒茶酚胺還會導致冠狀動脈微循環功能障礙和發揮直接毒性作用而損傷心肌[11]。此外，在AIS 的早期也會出現皮質醇的升高，伴有皮質醇升高的AIS 患者更易出現CCS，并且其水平還與AIS 患者死亡率相關[12]。研究認為[13]，其可能是因為皮質醇參與了兒茶酚胺的合成，增加了兒茶酚胺的毒性作用以及引起了局部或全身的炎癥反應，從而促進CCS 的發生。

2.3 免疫反應及炎癥作用 腦損傷時，循環中炎癥介質水平會出現改變，并與心肌損傷相關[14]。AIS 發生后，星形膠質細胞會分泌促炎細胞因子、趨化因子和基質金屬蛋白酶（如MMP-9），進而損傷血腦屏障，使血腦屏障通透性增加，外周的白細胞被募集進入大腦損傷部位，加重腦部炎癥作用[15]。同樣，促炎細胞因子和趨化因子等也可透過血腦屏障進入循環，誘發全身炎癥反應后損傷心臟[16]。此外，脾臟是外周重要的免疫器官，發生腦損傷時，脾臟會使循環中白細胞、促炎細胞因子、免疫細胞增加，并且與急慢性心臟功能障礙的發生相關[17]，而小鼠脾臟切除后可降低腦損傷后的心臟功能障礙和心臟病理重塑改變[18]。

2.4 腦、心共同病理基礎 腦血管疾病與心血管疾病具有共同的病理基礎，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等。在AIS 發生前，患者的心臟可能已具有同樣血管病變，AIS 發生就易誘發甚至加重心臟病變。據研究[19]，心源性栓塞和大動脈粥樣硬化型梗死患者在AIS 發生后，其出現心血管事件風險較高。有研究提出[20]，糖尿病病史可增加患者的心臟并發癥發生幾率，因糖尿病會增加患者的心臟易感性和脆弱性，AIS 會誘發全身炎癥反應，引發氧化和高滲性應激，這就導致患者易出現心臟損傷。但也有前瞻性研究發現[3]，糖血紅蛋白升高的患者TTS 的發生率低，其中原因可能是血糖控制不佳導致了神經病變，降低了患者的交感神經的反應。

2.5 腸道生態失調的作用 AIS 引發的應激反應可破壞腸道屏障，導致腸道菌群失調和移位，腸道的炎癥因子也會進入循環增強全身炎癥反應，進而損傷心臟。此外，腸道菌群的代謝產物，如三甲胺N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）也發揮著不可忽視的作用[21]。研究顯示[22]，TMAO 水平與AIS 患者發生近期心血管事件的風險相關，因其不僅會增加血小板反應性和促進血栓形成，還能增加促炎單核細胞、促進血管炎癥和加重炎癥反應[23]，使得AIS 患者心血管事件發生風險增加。與TMAO 相反的是，SCFA 的降低與AIS 患者90 d 不良功能結局增加有關[24]，SCFA 可能通過淋巴細胞激活小膠質細胞發揮免疫保護作用，促進卒中后神經功能恢復[25，26]。同時，SCFA 可能具有降低交感神經張力，激活副交感神經，減弱兒茶酚胺釋放而對心臟起到保護作用[27，28]，這可能是未來治療的新方向。

2.6 其他可能的機制 研究發現[29]，受損或死亡的神經元細胞在早期會分泌可溶性毒性因子，這種毒性因子會通過循環系統來傳遞死亡信號而達到調節心肌細胞死亡，但這種毒性因子性質仍有待確定。微小RNA（miRNA）是內源性非編碼單鏈RNA，有較多的miRNA 類型在AIS 中發揮著作用，其中有關miR-126 的研究較多，且被發現miR-126 在AIS 患者中呈低表達[30]。研究證實[31]，miR-126 轉導的補體通過抑制腫瘤壞死因子α、白介素-1β 減輕炎癥反應，對AIS 后的心臟和大腦發揮保護作用。當敲除小鼠特定miR-126 基因后，AIS 小鼠會出現較嚴重的心臟功能障礙和心臟肥大，這提示miR-126 的作用通路與AIS 后的心臟功能障礙相關，并且可能在AIS 后大腦與心臟相互作用中具有重要作用[32]。除了以上機制外，伴發的水電解質代謝紊亂也可能造成心臟功能紊亂。總之，CCS 可能是多種機制相互作用的結果。

3 CCS 臨床特征

3.1 臨床表現 CCS 常表現為類似心絞痛及低血壓、心源性休克等癥狀，但臨床表現常缺乏特異性，臨床醫生只能通過相關檢查結合病史來識別CCS。

3.2 心肌損傷標記物異常 在心肌損傷標記物中，僅有肌鈣蛋白特異于心肌細胞，其他標記物可能會受到年齡、腎功能等影響，在AIS 患者中常可觀察到肌鈣蛋白的升高。當使用傳統檢測方法時，有15.7%～20.6%的AIS 患者出現肌鈣蛋白升高，但常不超過參考上限的6 倍[33-35]，而使用高靈敏度肌鈣蛋白檢測時，有超過50%的AIS 患者出現肌鈣蛋白升高[36]，即使排除入院前患有或住院期間被診斷的急性心肌梗死的患者后，仍有超過30%～50%的AIS 患者出現肌鈣蛋白水平升高[37，38]。Mochmann HC 等[39]對非ST段抬高的急性冠脈綜合征患者與AIS 患者的肌鈣蛋白進行比較，結果發現兩組患者間有相似的肌鈣蛋白基線水平，但僅有較少的AIS 患者存在冠脈病變。另一項對無確診心臟病史的AIS 患者進行研究，也僅僅發現有26%的AIS 患者存在阻塞性冠狀動脈疾病的影像證據[40]。關于預后，肌鈣蛋白升高與AIS患者短期的嚴重殘疾、死亡風險及長期死亡率有關，后期增加的死亡率主要與心臟相關[41]。有研究認為[42]，AIS 患者肌鈣蛋白升高和不良心臟并發癥、腦血管事件和全因死亡率的相關關系中存在著劑量反應，因此臨床提出肌鈣蛋白可以對AIS 進行危險分層。

3.3 心房鈉尿肽（BNP）異常 BNP 被認為是反映心功能的客觀標志物，排外可能對BNP 水平造成影響的原發心臟疾病后，仍可在AIS 患者中觀察到BNP出現暫時的顯著升高，且多出現在大面積的前循環梗死患者中[19]。研究發現[43]，AIS 患者出現BNP 升高，不僅與患者的心臟功能障礙有關，還與腦梗死體積、腦梗死嚴重程度相關。另有研究發現[44]，AIS 患者的血漿BNP 大于65 pg/ml 時，可作為AIS 患者新發房顫的獨立預測因子。因此，對既往無房顫史或入院心電圖未提示房顫的患者，如BNP 水平大于65.0 pg/ml，要警惕有新發房顫的可能。在預后方面，BNP 能對AIS 患者3 個月時的功能預后不良進行預測，甚至是AIS 患者總體死亡的獨立預測因子[45]。

3.4 心電圖異常 在既往無心臟病史或不存在潛在心臟病征象的AIS 患者中，也常能觀察到心電圖異常的發生，有60%～85%的AIS 患者在發病24 h 內就可出現心電圖異常改變[46，47]，主要表現為心律失常和心電圖改變。心律失常多為房顫、室性異搏、室上性及室性心動過速、傳導阻滯[48]。心電圖改變主要為缺血樣改變和復極異常改變[49]，多表現為ST-T 改變、QT 間期延長，U 波和J 點出現[50]，以及急性心肌梗死或模擬心肌梗死的出現，其中T 波倒置的發生率約為34.48%，ST 段壓低、QT 間期延長和U 波的存在發生率分別為32.75%、29.31%和27.58%[51]。有研究提出[52，53]，對QT 間期的評估可能對AIS 患者的死亡風險分層有益，QT 間期延長對AIS 死亡率具有良好預測作用。臨床中心電圖改變雖然常見，但可能會因為患者缺乏癥狀、持續時間短暫、錯過捕捉時間而導致發生率降低，雖然AIS 同時伴發AMI 的概率較小，但一旦發生，臨床治療難度較大。

3.5 收縮功能障礙 超聲心動圖是對心臟功能及心臟形態進行評估的常用手段，有10%～24%的AIS 患者在超聲心動圖檢查中發現心臟收縮功能障礙[54，55]，當AIS 患者出現心臟功能障礙，可能會導致腦灌注減少，最終加重腦的缺血性損傷。Siedler G 等[56]對1209 例AIS 患者進行研究，約有31%的患者出現至少輕度的左心室功能受損。有研究表明[57]，TTS 與急性冠脈綜合征常難以鑒別。臨床中，有1%～2.7%的AIS 患者經歷過TTS，出現TTS 的AIS 患者住院死亡率是不出現患者的3 倍以上[58]。以往研究認為，CCS 的心臟收縮功能障礙是暫時且可逆的，但動物研究卻表明[59]，AIS 事件會導致小鼠出現心臟功能不全并且長期存在。

3.6 心臟磁共振異常一項研究對肌鈣蛋白升高的9例AIS 患者完善心臟磁共振和冠脈造影后發現，僅有4 例患者存在心臟磁共振異常，其中2 例患者有心肌梗死的證據[60]。AIS 患者出現TTS，心臟磁共振中表現為超出血管分布心肌水腫、室壁運動異常并存，心肌的延遲強化呈現非心內膜或透壁、斑片狀分布[61]，從而可與AMI 進行鑒別。但心臟磁共振成本高，在CCS 中的運用較為困難。

4 預測模型研究

國內研究現已提出PANSCAN 量表及y=1/（1+e-a）預測模型對CCS 進行早期預測，PANSCAN 量表納入年齡、性別、NIHSS 評分、中性粒細胞、PT、APTT和頸動脈狹窄程度指標[62]。y=1/（1+e-a）預測模型中，y 為發生概率，e 為指數函數，a=-19.494+1.517×年齡+1.650×NIHSS+1.833×BNP+1.008×中性粒細胞+1.911×PT+1.707×APTT+1.935×LDH+1.118×血葡萄糖+0.940×頸動脈狹窄[63]。兩個模型的靈敏度相差偏大，特異度較接近，經過外部實驗發現PANSCAN量表準確度達68.75%，y=1/（1+e-a）準確率達68%，兩者準確度相差不大，但兩個預測模型的準確度是否還能提高以及兩個模型的優劣仍需更多的研究進一步驗證。

5 治療

目前，CCS 的治療主要是針對原發病的治療和對癥處理出現的心臟癥狀。有研究表明[64]，接受阿替普酶溶栓治療的患者，其神經功能改善及心肌損傷的減輕較使用抗凝藥物或口服抗血小板聚集患者明顯。前列地爾能夠選擇性擴張血管，減少血栓形成，疏通微循環，抑制免疫反應及減少局部炎癥反應，對神經功能和心臟損傷恢復有較好療效[65]。其他還包括β 受體阻滯劑及其他尚未提及的傳統醫學的中藥湯劑、針灸治療的方法，也逐漸被發現能夠對腦缺血損傷及心肌損傷產生保護效應。

6 總結和展望

CCS 的發生影響AIS 患者的預后，雖然CCS 的發病機制、臨床表現及治療方法等已得到較多研究，但研究結果并不完全一致，且無統一的專家共識指導。臨床尚需加強對AIS 患者的心臟功能監測，給予適當的保護心臟治療，從而降低患者死亡率，改善患者預后。在未來，需要更多的動物實驗對CCS 的發病機制進行驗證，以及更多的前瞻性研究對如何有效的診斷CCS、提出標準的診療方案實現腦心同治、減少不必要的治療負擔進行深入研究。