圍術期神經認知障礙的研究進展

彭山攀，謝海輝

（1.廣東醫科大學第一臨床醫學院，廣東 湛江 524000；2.東莞市人民醫院麻醉科，廣東 東莞 523000）

圍術期神經認知障礙（perioperative neurocognitive disorders，PND）是指術后30 d 且不超過1 年發生的認知障礙，主要有術后急性譫妄和長期的術后認知功能障礙，表現為焦慮、困惑、性格改變、記憶力減退等。PND 的發生率為30%左右，可發生于各年齡層，在進行手術治療的老年患者等高危群體中，發病率可高達60%[1，2]。PND 會影響患者的術后康復及原發疾病預后，還可能出現新發并發癥而延長住院時間，增加患者的醫療費用，降低生活質量，給患者帶來巨大痛苦，增加了家庭和社會負擔。老年患者手術量不斷增加使PND 患者的數量驟升，但其病因及發病機制不清。本文現就PND 的診斷、危險因素、發病機制及防治進行綜述，旨在為有效的預防或治療策略供臨床參考。

1 PND 與診斷

圍術期神經認知障礙在2018 年之前又稱為術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）。既往對于POCD 的定義僅注重于對專業的神經心理學量表的篩查，而忽略了患者手術后認知功能障礙的主訴以及對患者的日常生活活動的評估。Evered L 等[3]于2018 年建議將手術和麻醉后出現的認知改變歸類到第五版精神障礙診斷與統計手冊中的神經認知障礙中，提出圍術期神經認知障礙這一新名稱。目前臨床上診斷PND 主要有簡易精神狀態檢測法（Mini Mental State Examination，MMSE）、改良簡易精神狀態檢測法（Modified Mini-Mental State Examination，3MS）、簡易情緒狀態檢測法（Mini Emotional State Examination，MESE）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）和韋氏成人智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale-Fourth Edition，WAIS-Ⅳ）。簡易精神狀態檢測法可以快速有效地篩出具有認知功能受損的患者，但其具有封頂效應，易受患者年齡、教育、文化等因素的干擾；其對癥狀輕微患者檢出率不高，但能較準確測出中、重度認知功能障礙患者[4]。與簡易精神狀態檢測法相比，改良簡易精神狀態檢測法在語言和記憶領域對術后認知功能障礙檢出率更高[5]。簡易情緒狀態檢測法由兩部分組成，第一部分是對視覺、聽覺、觸覺、嗅覺和味覺功能的評估，第二部分探討了更復雜、更全面的情感功能，包括溫柔、暴力、快樂和悲傷的感覺，以及對人類道德和社會現象的情感反應，有效彌補簡易精神狀態檢測法在情感評估方面的不足[6]。蒙特利爾認知評估量表可以用于評估各種與認知障礙相關的疾病，在識別輕度認知障礙方面較靈敏，主要通過測試患者的言語能力、專注度、時間空間感知、執行力等[7]。韋氏成人智力量表廣泛應用于16 周歲以上的患者，更加全面地對患者的言語理解、推理能力、短期工作記憶能力和信息處理速度這4 個方面進行評估，更好地協助診斷PND[8]。

2 PND 的危險因素與發病機制

2.1 PND 與危險因素 許多因素都與PND 的發生有關，如高齡、高血壓、糖尿病、貧血、受教育程度、遺傳、微血栓、手術類型、麻醉深度不當、疼痛控制不佳及感染等[9]。年齡是最明確的與PND 病因相關的獨立危險因素[10]，原因可能與腦部結構的改變且恢復潛力耗盡有關。由于老年人群一般都伴有中樞神經系統退行性改變，腦血流的自我調節功能，以及許多心血管疾病，合并這些危險因素的患者，術中容易出現腦缺氧和神經遞質功能損害，可能引起神經炎癥、線粒體功能障礙、氧化應激反應等而導致PND。此外，麻醉和手術在誘發機體的炎性反應的同時激活機體免疫系統，還能有效抑制腦源性神經營養因子的表達，引起突觸抑制，誘發PND[11]。因為中樞神經系統是幾乎所有麻醉藥和止痛藥的作用中心，所以中樞神經系統功能障礙在PND 中起著核心作用。但與麻醉時長相比，手術創傷程度在PND 的發生方面占有更大的比重[12]。

2.2 PND 與發病機制 近年來有學者提出，PND 的發病機制主要包括神經炎癥反應[13]、突觸功能受損[14]、神經細胞損傷[15]、血腦屏障完整性受損[16]、氧化應激反應[17]等。正常生理情況下，小膠質細胞參與神經系統發育過程，穩定神經元網絡系統，還修復損傷的神經元[18]；但在機體處于炎癥反應期時，外周神經系統激活的炎性細胞和炎性因子可以通過受損的血腦屏障或腦室周圍器官進入中樞神經系統，小膠質細胞可因為炎癥而快速活化，成為中樞性炎癥的關鍵介質，誘導或調節多種細胞反應，擾亂神經元功能，誘發PND[19]。大量研究發現[20-22]，多種發病機制最終都是通過一條共同的神經炎癥途徑發揮作用，外周炎癥和中樞炎癥反應在PND 發生、發展及術后神經認知的損害過程中發揮重要作用。混合譜系激酶3（mixed-lineage kinases 3，MLK3）是混合譜系激酶（mixed-lineage kinases，MLKs）家族中最重要的成員，直接參與了介導小膠質細胞激活和神經元損傷的神經炎癥[23]。C-X-C 基序趨化因子13（C-X-C motif chemokine 13，CXCL13）是一種神經炎性疾病的生物標記物，在中樞神經系統中的小膠質細胞、巨噬細胞和內皮細胞中大量存在，而C-X-C 基序趨化因子受體5（CXCR5）是目前唯一已知的CXCL13 受體，在腦脊液中的B 淋巴細胞和某些T 細胞上高度表達[24]。Shen Y 等[25]構建的一項小鼠PND 模型研究中發現，CXCL13 和CXCR5 可以激活細胞外信號調節激酶觸發海馬區促炎細胞因子白細胞介素-1β（Interleukin-1 β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）的釋放而參與PND 的發生。另外，γ-氨基丁酸能系統中的P38 絲裂原激活蛋白酶信號通路也是導致海馬依賴性記憶功能障礙的主要途徑[22]。補體系統同樣在中樞系統中發揮著關鍵地位，補體C3 是補體系統的主體，與神經系統疾病關系密切[26]，C3a 是補體C3 的切割產物，與G蛋白偶聯受體結合后，成為C3a 受體，其參與機體感染和損傷后的炎癥過程[27]。Xiong C 等[28]通過評估術后海馬神經炎癥、突觸數目、血腦脊液屏障完整性以及海馬依賴記憶功能的改變，發現小鼠海馬星形膠質細胞和小膠質細胞中補體C3 和C3a 受體水平在手術后明顯升高，血腦脊液屏障受到一定破壞，而多功能蛋白S100-β 也是神經元損傷和血腦屏障破壞的一種常見蛋白標志物，主要參與神經系統膠質細胞的更新、生長和新突觸形成，當神經細胞被侵犯時，S-100β 蛋白會離開受損的神經元，穿過血腦屏障，參與腦脊液循環和體液循環，引起中樞和外周性炎癥反應[29]。還有研究結果證明，Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR-4）介導的海馬基質金屬蛋白酶/基質金屬蛋白酶組織抑制劑失衡和白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）在引起促炎因子持續表達的基礎上，還破壞血腦屏障的完整性，從而引起PND[30]。此外，Wang Y 等[31]在一項觀察七氟醚麻醉后老年大鼠海馬區編碼基因的表達模式的動物實驗中，通過實時定量聚合酶鏈式反應（Polymerase Chain Reaction，PCR）的方法構建了與PND 相關的信號通路，發現氧化應激、代謝、衰老和神經退行性變等在PND 發展過程中發揮著重要作用。

3 PND 的防治

3.1 PND 與分子機制干預 預防和治療PND 是相關領域亟待解決的問題，綜合性治療指南建議，在手術前對老年人群進行簡單的認知篩查，對診斷為高危風險的患者進行合理地干預，可以一定程度預防PND[32]。目前研究發現神經炎癥機制與PND 的發生最為相關，免疫細胞激活是引起PND 的重要原因，損傷部位釋放的細胞因子，是中樞神經系統炎癥反應的主要觸發因素，而小膠質細胞在與PND 相關的炎癥性反應中起主導作用[33]。混合譜系激酶3 的抑制劑[34]、經典轉位蛋白（classic translocator protein，TSPO）配體[35]、新型合成的線粒體靶向抗氧化劑SS-31 肽（elamipretide）[36]、半乳糖凝集素-1[37]和天麻素[38]均可通過抑制海馬小膠質細胞增生，減少中樞神經炎癥級聯反應；另外，MLK3 抑制劑還能降低基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的表達來維持血腦屏障的完整性[39，40]，而C3a 受體阻滯劑通過減少海馬區突觸丟失可以修復血腦脊液屏障[41]；經典轉位蛋白配體抑制線粒體自噬而維持神經功能穩定，并緩解內毒素誘導的認知障礙[35]；SS-31 抗氧化肽通過保護線粒體功能，保持神經突觸完整性，從而有效地改善記憶障礙[36]。烏司他丁有效抑制溶酶體酶釋放，穩定溶酶體膜，在抑制IL-6、S-100β 生成和減少腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的降解的同時有效地清除氧自由基，保護由手術創傷造成損害的細胞和器官功能，改善人體微循環及組織灌注，減少老年患者髖關節術后PND 的發生[42]。此外，烏司他丁聯合右美托咪定可抑制老年患者結直腸癌術后血漿髓樣細胞-1、IL-6 和TNF-α 的表達，從而改善PND[43]。睡眠質量也能影響PND，手術后較差的睡眠可能引起海馬中TNF-α、IL-1β 和IL-6 的高度表達，加重PND[44]。正常人的睡眠和覺醒機制受藍斑進行調節，而藍斑核參與構成腦干網狀上行激活系統，同時也是去甲腎上腺素能中樞運動神經元的核心[45]。右美托咪定與藍斑核上的腎上腺素α2受體結合，通過對藍斑核和延髓的作用，抑制中樞神經系統，同時具備鎮痛、鎮靜等特征[46]，對患者認知功能有積極作用，其潛在的神經保護作用可以降低PND 的發生率[47]。另有大量研究證實[48-50]，圍手術期應用右美托咪啶可降低炎癥介質表達，減少術后應激激素和腫瘤壞死因子等的濃度，從而改善PND 的癥狀。

3.2 PND 與麻醉、鎮痛 吸入性麻醉藥的作用機制是抑制中樞神經系統中乙酰膽堿、谷氨酸和5-羥色胺受體興奮性通路的神經傳導，增強抑制信號，包括氯通道和鉀通道，以提供足夠程度的鎮靜[51]。有研究表明，吸入麻醉劑異氟烷[52]和七氟烷[53]分別通過降低水通道蛋白-4 的表達來減輕大鼠試驗腦水腫的發生率、增加海馬CA1 區和CA3 區存活神經元的數量來保護左側海馬的組織形態學，從而減少再灌注損傷的面積，達到保護腦組織的目的，改善大鼠的長期認知能力。但有一項臨床研究中則得出相反結果，術中靜脈給藥維持麻醉在老年患者手術中有效改善認知功能[54]，因此，目前無確切的證據表明吸入麻醉優于靜脈麻醉。

急性術后疼痛很大程度影響患者術后認知功能，圍術期及時給藥鎮痛，阻斷疼痛的傳導，能抑制外周和中樞神經炎癥系統而改善PND[55]。布洛芬是一種廣泛使用的非甾體類抗炎藥。研究發現[56]，圍手術期使用布洛芬，主要通過抑制tau 激酶（glycogen synthase kinase-3β，GSK3β）相關通路，減少額葉皮質和海馬中異常的tau 蛋白磷酸化作用，同時使炎癥因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 的表達降低，減少膠質細胞活化，以緩解PND。還有研究指出[57]，星狀神經節阻滯可減少患者在圍術期的應激反應，通過平衡促炎-抗炎系統，抑制神經膠質細胞的促炎性細胞因子和氧自由基的釋放，保護神經細胞。腰方肌阻滯技術與全身麻醉聯合應用在有效減量鎮痛、鎮靜性麻醉藥物的同時降低老年腹部手術PND 的發生率[58]。綜上可知，安全有效的鎮痛管理能有效減少PND 的發生。

《術后大腦健康的最佳實踐：第五版國際圍手術期的建議》指出[69]，降低圍手術期神經認知障礙可以從下面4 個主要方面入手：①充分告知65 歲以上的手術患者術后存在發生PND 的風險；②術前使用簡單的篩查工具客觀評估65 歲以上的或伴有認知障礙危險因素的患者的基礎認知能力；③當使用吸入麻醉劑全身麻醉時，麻醉醫生必須根據患者年齡調整肺泡最小有效濃度（minimum alveolar concentration，MAC）以避免術中低血壓的發生而維持腦灌注穩定，并可參考腦電圖的實施麻醉管理；④合理而有效地評估出院后患者的短期和長期認知障礙有助于盡早進行干預。

4 總結及展望

圍術期神經認知障礙是圍手術期嚴重的神經系統并發癥，其病因復雜、發生率高、危害大，是迫切解決的問題。雖然近年來針對圍術期神經認知障礙的診斷、危險因素、發生機制和防治的相關研究進展較快，也取得一定成果，但還遠遠不夠，當圍術期神經認知障礙發生時，現臨床上僅僅是通過對癥處理緩解癥狀，而缺乏針對性、有效性的靶向治療，歸根結底是對圍術期神經認知障礙的認識存在不足，特別是其發病機制。盡管目前認為神經炎癥途徑是與圍術期神經認知障礙相關的最重要的發病機制，但其發生的具體分子機制通路和特異性的炎癥因子尚未明確，仍需較多更加深入的高質量研究提供參考，從而更好地服務于臨床。