難治性卵巢癌治療現狀及進展

楊柳松

（貴州省疾病預防控制中心，貴州 貴陽 550004）

0 引言

在女性癌癥中，卵巢癌是最為常見的一種，同時，復發率、死亡率都是婦科腫瘤中的第一位，據統計，2020年全球新增卵巢癌病例313959例，中國的新發病例為55342例；全球卵巢癌死亡患者207252例，其中我國為37519例[1-2]。因為卵巢癌在患病的初期，沒有較為顯著的癥狀，同時許多婦女不會定期的進行婦科檢查，醫學上沒有效果較的好早期篩查方式，這就造成大部分的卵巢癌患者在發現病癥的時候就已經是末期，并且即便患者選擇治療，復發的機會較大，5年內的死亡率高達7成以上[3]。卵巢癌復發包括鉑敏感型和鉑耐藥型，還有部分病人在化療期間腫瘤繼續進展。目前難治性卵巢癌包括鉑耐藥型復發和進展型卵巢癌，在治療方面常選用二線化療方案[4]，但治療效果有限，患者預后不佳。2019年ESMO-ESGO共識會議中指出，如果腫瘤無進展生存期（progressionfreesurevival，PFS)＜6個月，預期總生存期(overall survival，OS)為10-12個月，則治療的原則以控制癥狀為主，提升婦女的生活質量，盡量延長生存時間。由于近年來靶向及免疫藥物治療的快速發展，難治性卵巢癌治療有了新的途徑。本文將對難治性卵巢癌的治療現狀及進展情況進行綜述。

1 化學藥物治療

難治性卵巢癌的治療是目前臨床上最棘手的問題。化學藥物治療作為全身療法仍然發揮著重要作用。根據研究顯示，2種或者多種化學藥物聯合治療，不但不能增加難治性卵巢癌病人的療效，反而會增加化療的副反應。根據NCCN指出，對這些患者建議選擇無鉑單藥化療方式，可是治療選擇的藥物要根據患者以往的治療情況、經治臨床醫生的用藥經驗和藥物不良反應來定。在多種化學藥物治療中，以下幾類非鉑單藥化療的客觀緩解率較為類似，如紫杉醇周療21%[5]、脂質體阿霉素26%[6]、 拓撲替康20%[7]、吉西他濱19%[8]、多西他賽22.4%[9]、口服依托泊苷19.2% 。根據分析可以知道，非鉑單藥化療的客觀緩解率約為20% 。在進行治療的過程中，紫杉醇周療、吉西他濱單藥是建立在對照組用藥的基礎上設置的標準治療方案[10-11]。通過對患者進行紫杉醇周療和紫杉醇三周治療的療效進行比較，發現患者的應答率、PFS在紫杉醇周療中效果更好[12]。另外，白蛋白結合型紫杉醇、奧沙利鉑、伊立替康、培美曲塞等，也是NCCN指南中可選擇的化學治療方案。

2 靶向藥物治療

與化學藥物治療相比，靶向藥物治療有效果好、副作用小的優點。近年來，對復發性卵巢癌靶向藥物治療的分析有了深入的探索，一些毒性較低、高效的靶向藥物被患者所使用。目前，在難治性卵巢癌患者的治療中，貝伐單抗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑等分子靶向藥物在對患者的治療上起到重要作用。

2.1 抗血管生成抑制劑

促血管生成因子如血管內皮生長因子（vascular endotheelial growth factor,VEGF)，能促進血管生成，從而促使腫瘤的增生與轉移[13]。所以，通過阻斷腫瘤中VEGF和VEGF受體的相互作用，可以有效抑制腫瘤中新生血管的生成，從而切斷腫瘤細胞生長所必須的營養，進而抑制腫瘤生長。目前，針對該靶向治療研究最多的藥物是貝伐單抗，該藥物可抑制VEGF與其受體相互作用，由此切斷信號傳導路徑，有效抑制腫瘤細胞的生長。幾項Ⅱ期臨床試驗[14-15]顯示，貝伐單抗在卵巢癌患者中顯示出一定的單藥活性，臨床應答率為15.9%-21.0%。對貝伐單抗和化學藥物聯合治療進行最早研究的是AURERLIA試驗[16]。研究結果顯示，選擇單藥化療的患者有超過9成的疾病出現了進展，而選擇聯合貝伐單抗治療僅有75%的出現了疾病進展，單藥化療組ORR為27.3%、聯合貝伐單抗治療組為11.8%，聯合治療組中位PFS比單藥組延長了3.3個月。雖然聯合治療組較單藥組中位OS延長了，但差異無統計學意義（P＜0.174）。根據AURERLIA的試驗研究結果，美國FDA批準了貝伐單抗聯合化療可用于治療鉑耐藥復發性卵巢癌。值得一提的是，貝伐單抗可拮抗VEGF增加血管通透性，減少腹水，減輕患者的癥狀和降低治療難度，對于合并腹水的卵巢癌患者具有較好的治療價值[17]。但需注意的是，因貝伐單抗可能會引起高血壓、腸穿孔、動脈血栓形成等副作用，所以不能用于有胃腸穿孔風險高的患者。除此之外，還有阿柏西普、抑制多靶點的藥物陸續出現，如帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼、西地尼布和促血管生成素抑制劑等。

2.2 PARP 抑制劑

近些年來在醫學上出現了PARP抑制劑，這是一種靶向藥物，被廣泛應用于臨床，PARP抑制劑對PARP的作用機理，主要表現在以下二個方面：①對此酶活性具有抑制效果，在單鏈結構DNA的損傷修復能力上產生抑制作用，加劇了雙鏈DNA的損傷。②針對單鏈DNA斷裂位點部位的PARP具有捕捉功能，阻止其從DNA斷裂位點處解離，進而抑制了后續DNA的修復[18]。在鉑敏感復發性卵巢癌患者中，根據研究表明，PARP抑制劑在實際的治療中產生的效果較為顯著，奧拉帕利、盧卡帕尼、尼拉帕利等都已獲得FDA的批準，可以作為鉑類化療完全緩解或部分緩解后的一線維持治療和鉑敏感復發后的維持治療。對于鉑耐藥復發性卵巢癌，在NCCN的指南中建議單藥奧拉帕利、尼拉帕利和盧卡帕尼可作為首選。

2.2.1 奧拉帕利

Study42[19]通過對298位患有BRCA突變的癌癥患者研究，其中193位是鉑耐藥或不適合鉑類藥物治療的卵巢癌患者（80%的患者≥3線化療），給與患者選擇奧拉帕利單藥治療。結果表明，整體的ORR為31.1%，中位PFS為7個月，中位OS為16.6個月。另外，根據亞組分析的結果，鉑耐藥患者的ORR為30%。基于這項研究，2014年，美國FDA批準該藥物用于患者胚系BRCA突變且≥3線化療的卵巢癌末期患者的單藥治療。2019年，中國批準了該藥用作BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。

2.2.2 尼拉帕利

于2016年，尼拉帕利獲美國FDA批準用于晚期卵巢癌患者的單藥治療。QUADRA試驗[20]深入研究了尼拉帕利在≥3線鉑耐藥復發性卵巢癌患者中的治療效果，研究結果表明，以往經過≥3線化療的患者中，BRCA突變患者的ORR為27%，HRD（+）者的ORR為10%。中位緩解持續時間為9.4個月。所有≥3線復發卵巢癌患者中位OS為17.2個月，BRCA突變患者26個月，HRD（+）患者中位OS為19個月，HRD（—）患者15.5個月。PRIMA研究[21]示，在尼拉帕利組中，總體人群，BRCA突變、HRD陽性（非BRCA突變）、HRD陰性患者的PFS比安慰劑組分別延長了5.6、11.2、11.4和2.7個月。除了BRCA突變、HRD陽性者受益之外，還可受益于HRD陰性患者，該藥成為第一個無論BRCA突變或HRD狀態是否存在，都可單藥一線維持治療卵巢癌的PARP抑制劑。此藥比較常見的Ⅲ-Ⅳ級副反應是血栓、血小板減少、貧血和中性粒細胞減少，但因此治療中斷的發生率相對較少。尼拉帕利單藥治療，為許多難治性卵巢癌患者提供了治療的希望，在未來也許會成為卵巢癌末期化療的一種替代治療方式。2019年，中國市場正式批準使用尼拉帕利。

2.2.3 盧卡帕尼

2016年，盧卡帕尼獲FDA批準用于接受過2次及以上化療并且BRCA突變的相關卵巢癌患者[22]。在兩項Ⅱ期研究（Sudy10和ARIEL2）的匯總數據研究中[23]，盧卡帕尼顯示了較好的療效，研究中106例BRCA胚系或是體系突變的、最少使用過兩類化療方式的復發性卵巢癌患者進行了該藥治療，結果顯示，106位患者的ORR為53.8%，鉑敏感型復發性卵巢癌患者ORR為65.8%，鉑耐藥復發性卵巢癌患者ORR為25%。鉑難治復發性卵巢癌患者中位PFS為5.3個月，鉑耐藥復發性卵巢癌患者中位PFS為7.4個月，鉑敏感型復發性卵巢癌患者中位PFS為11.1 個月。

3 免疫治療

腫瘤細胞在人體內會出現過度表達免疫檢查點分子的現象，所以對于機體的抗腫瘤免疫效果是可以躲避的。在臨床治療中，治療癌癥會選擇免疫治療方式，通過激發或調動人體免疫系統來控制和殺死腫瘤細胞。PD-1屬于一類免疫抑制信號受體，當和配體PD-L1進行結合的時候，可以起到免疫抑制的效果。當下免疫檢查點抑制劑單藥尚未被批準應用于對卵巢癌的治療，但是可以聯合治療，并且聯合治療取得了一定效果，如聯合化療、貝伐單抗、PARP抑制劑等。一項新的研究JAVELIN Ovarian 200[24]分析阿維魯單抗單藥治療或者聯合脂質體阿霉素，脂質體阿霉素單藥在鉑耐藥及鉑難治性卵巢癌中的應用，結果提示阿維魯單抗聯合脂質體阿霉素方案（3.7個月）和單用脂質體阿霉素（3.5個月）對患者PFS改善優于免疫單藥（1.9個月），且免疫治療聯合化療效果優于單藥化療或單藥免疫治療。還有一項新的開放、多中心Ib期研究提示PD-L1抑制劑阿特利珠單抗聯合貝伐珠單抗在某些鉑耐藥卵巢癌患者中可以產生持久效應，而且聯合用藥的安全性與每種單藥的安全性相似[25]。在TOACIO研究中，使用尼拉帕利和帕姆單抗治療鉑耐藥/難治性卵巢癌，ORR為18%，并且可以在患者中形成持久應答[26]。

4 內分泌治療

卵巢癌是性激素依賴性腫瘤，促性腺激素、睪酮水平、雌激素與卵巢癌的發生發展為正相關，而促性腺激素釋放激素、孕激素則可能是其保護性因素。有研究結果顯示內分泌治療對于難治性卵巢癌的療效，能達到二線化療的治療效果，并且NCCN指南中也將其推薦用于復發性卵巢癌的治療[27]。主要的治療藥物有：（1）孕激素：甲羥孕酮、甲地孕酮。（2）抗雌激素藥物：來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、他莫昔芬、氟維司群等。（3）GnRHa：醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林等。（4）雄激素受體拮抗劑：比卡魯胺、氟他胺。Wilailak等[28]對36例難治性卵巢癌患者進行研究，讓這些患者連續口服800mg/d甲地孕酮單藥28d，后以400mg/d維持，結果顯示有8%患者達到臨床完全緩解（clinical completeremission，CR），11%患者出現臨床部分緩解（clinical partial remission，PR），且有反應者的OS：12個月，PFS：8.3個月，均明顯長于無反應者（OS：5.5個月；PFS：2個月），并且治療中未出現嚴重并發癥，獲得CR的患者組織學上均為高表達PR的子宮內膜樣癌。在一項Ⅲ期臨床試驗[29]中，共納入238例卵巢癌患者，研究了他莫昔芬在鉑/紫杉醇（3周療法）耐藥的復發性卵巢癌患者中的效果，結果顯示，與他莫昔芬治療相比，化療組的ORR和PFS相對較高，但化療同時也伴有明顯的化療藥物副作用，同時生活質量較差。內分泌治療雖能發揮一定作用，有成本低、產生的副作用較小，有助于提升患者的生活質量等優勢，但由于聯合應用研究不足，尚需大量試驗來證實，同時其治療指征是否需要ER（+）或PR（+）仍有爭議，同樣也需要增加樣本量的研究來證實。

5 結語

綜上所述，化療能有效殺死癌細胞，但是對于難治性卵巢癌患者，化療療效有限，而且在治療中容易出現耐藥問題和更嚴重的副作用。近些年來，隨著醫學技術的提升，人們對卵巢癌發病機制的研究也越來越深入。靶向、免疫藥物不斷問世，許多藥物顯示出良好的抗腫瘤活性，不僅可以與化療聯合使用提高其療效，還能為化療不耐受和耐藥患者提供選擇。靶向藥物治療、免疫藥物治療、內分泌治療等，有望實現“去化療”治療，提高生存質量。期待通過靶向治療、免疫藥物治療和內分泌治療在單藥或聯合治療方面對難治性卵巢癌患者有更好的臨床試驗結果，以便提供最佳治療方案，以期改善預后。