兒童過敏進程的研究進展

陳宜昌，黃碧霞，李蕙

（1.福建中醫藥大學,福建 福州 350000；2.北京中醫藥大學廈門醫院,福建 廈門 361000）

1 過敏進程的概況

兒童過敏性疾病最常見的是以IgE介導的I型超敏反應所導致的，臨床上包括特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）、食物過敏、過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）、哮喘等[1]，有研究表明，過敏性疾病并非獨立存在，其發生發展遵循著時間規律，通常是以嬰兒時期的AD和食物過敏為起點，在一定的年齡階段出現，有的可能持續數年，有的可能隨著年齡的增長而消退，到學齡期逐漸發展為AR或哮喘，這種規律被定義為“過敏進程”[2]。從1985年開始，就有人發現AD與哮喘并非互相獨立存在，而是具有一定的關系[3]，周舒通過分析50608例哮喘兒童的高危因素后發現，AD是誘發哮喘的重要危險因素[4]。同時兒童發生哮喘及AR的風險和兒童發生AD的年齡及嚴重程度相關，Adrian等人的通過研究證實，若兒童在出生后6個月內發生嚴重的AD，那其后期罹患哮喘及其他過敏性疾病的風險也會明顯增加[5]。加拿大在2017年時對2311名1～3歲的兒童進行出生隊列研究，并進行了5年的隨訪后，得出結論認為在1歲時患有AD的兒童在3歲時AR和哮喘的患病率較無AD的病史患兒分別提高11倍和7倍[6]，輕度AD患兒的AR患病率約20%，但在重度AD患兒中則增加到60%以上[7]。臺灣的一項出生隊列研究發現2歲以前發生AD的兒童，2歲后AR及哮喘的發病率顯著提高[8]。以上研究均認為AD為過敏進程的起點[9]，故正確認識AD的流行病學、發病機制、防治要點成為從源頭阻斷過敏進程的關鍵。

2 過敏進程的流行病學

近幾十年來，國內通過工業和技術的不斷革新得到了快速發展，但也使兒童接觸的環境發生了變化，例如氣候變化、環境污染和微生物的消毒技術，讓兒童體內的正常免疫與感染的平衡發生了變化，導致的結果就是兒童過敏性疾病的發病率持續增加，已經成為嚴重影響兒童及其家庭的常見疾病。1998年我國第一次AD的全國大規模流行病學調查顯示，此時的患病率為0.69%[10]，然而到2014年第三次調查時已達12.94%[11]，2003年深圳學齡前兒童AD的發病率為2.16%，2017年時AD的患病率為11.84%[12-13]；2010年時我國AR發病率為10%，2019年時已經上升至15.79%[14-15]；肖惠迪等通過對比2011年至2018年哮喘兒童的發病率后發現，兒童哮喘的總患病率為3.3%，且呈上升趨勢[16]。我國2013年的一項數據指出同時患有AR和哮喘的患者每年的直接醫療支出約175億美元，間接損失更是難以估量[17]。以上數據均說明過敏性疾病日益困擾兒童的日常生活及國家財政，故如何有效控制過敏性疾病成為目前急需解決的問題。

3 過敏進程的發病機制

目前認為過敏進程是通過“皮膚－消化道－呼吸道”的演變方式，即AD是其的首發癥狀，進而出現食物過敏、AR及哮喘。這些是過敏進程在不同器官的臨床表現[18]。AD的發病機制復雜，皮膚屏障功能障礙及免疫功能紊亂是其關鍵。

3.1 皮膚屏障功能障礙

皮膚屏障主要組成部分是皮膚最外層的角質層，可起到物理防御的作用，減少機械性損傷及外界物質的入侵。而絲聚蛋白是形成角質層的重要蛋白[19]，它的分解產物是構成天然保濕因子不可或缺的成分，具有維持皮膚屏障功能、保持水分和降低pH值的重要作用[20]。目前認為絲聚蛋白的基因突變是皮膚屏障功能障礙的主要原因，表現為角質形成細胞分化及完整性異常、皮膚水合能力下降、表皮pH升高等方面，致使皮膚屏障功能異常，無法保護皮膚，若此時接觸過敏原，即可發生過敏原致敏，從而導致過敏進程。在美國的一項小鼠試驗中，證實了絲聚蛋白基因突變的小鼠其所誘發的AD更嚴重[21]。目前研究結果也表明在絲聚蛋白基因突變導致的屏障功能異常與AD和哮喘的發病相關，即增加了兒童發生早期和嚴重AD的風險，以及AD兒童發生哮喘的概率[22]。Hoyer認為絲聚蛋白基因突變可以增加嬰兒出生6個月內皮膚屏障功能受損的嚴重程度及AD的發病率[23]。這些證據也進一步證明AD在過敏進程中的重要性。早期的研究發現約有20%歐洲人存在絲聚蛋白基因突變導致的AD，但隨著近年來研究的深入，發現越來越的亞洲族裔存在該問題，一項全基因組關聯研究發現，最常見的聚絲蛋白基因突變主要是由rs479844、rs2164983及rs2897442三個最密切相關的易感基因點，而在中國主要是與5q22.1和20q13.33相關[23-24]，嬰兒期對粉塵螨的接觸是其是危險因素[25]，故需要注意粉塵螨的預防。

3.2 免疫功能紊亂

參與AD免疫應答的細胞包括T細胞及角質形成細胞等多種類型。T細胞根據細胞分泌不同可分為Th1和Th2型細胞，各自具有不同的功能，其中Th1型細胞因子主要調節細胞免疫，激活細胞毒性T細胞和巨噬細胞，促進B細胞產生IgG、IgM，誘導遲發型超敏反應。Th2型細胞因子主要調節體液免疫，激活B細胞和嗜酸性粒細胞，促進細胞產生IgE，誘導速發型超敏反應。目前研究認為Th2細胞是AD發病中的主要免疫細胞[26]，日本的一項動物實驗發現，在Th2細胞轉移的動物皮膚上發現大量嗜酸性粒細胞聚集，這與AD患者的表現相似[27]。李曉靜等通過觀察120例AD患兒后認為，Th2分泌的IL-13可促進B細胞分化，并誘導B細胞與同型之間的轉化，使IgE水平升高，從而參與AD的全過程[28]。且Th2細胞可調節表皮角化和抗微生物蛋白的產生，抑制表皮分化絲聚蛋白等，進一步保護皮膚屏障功能[29]，當Th2細胞循環回皮膚可使AD愈發嚴重；若這些細胞分布到腸道、肺和鼻子中，則可增加兒童對食物及環境變應原的致敏性，導致食物過敏、哮喘和變應性鼻炎，出現過敏進程[30]。因此抑制Th2細胞因子目前已經成為AD的治療手段之一。

4 過敏進程的預防和治療

4.1 母乳喂養

兒童可能對母乳中的某些物質過敏，對于嬰兒來說, 母乳蛋白屬于同種蛋白, 分子較小，易于吸收，對嬰兒免疫系統無刺激，同時母乳中還存在少量來自哺乳母親的食物特異性抗原,可適當刺激嬰兒的免疫系統，促進免疫發育和免疫耐受，可降低過敏概率[31-32]。故世界衛生組織建議嬰兒出生后6個月內進行母乳喂養，并提出這項建議適用于所有的嬰兒，目前研究同樣證實純母乳喂養6個月嬰兒AD的發病率比人工喂養嬰兒的發病率明顯降低[33]。盡管母乳屬于低敏物質, 但純母乳喂養仍然不可避免的會出現過敏現象, 主要是由于母親的日常飲食會直接影響到母乳的成分，故可先繼續母乳喂養，并回避辛辣類刺激性食物，避免大量進食敏感食物進而減少嬰兒濕疹發病率，回避時間一般持續2-4周[34]。對于牛奶、蛋白過敏的嬰兒需選擇特殊配方奶粉，其抗原性較正常奶粉要低，能夠降低致敏性。根據抗原性的強弱分為部分水解配方和深度水解配方，部分水解配方保留了一定的抗原活性，有助于耐受性的形成，因而部分水解配方經常被作為初級干預手段，深度水解配方的抗原性極低，其預防效果優于部分水解配方, 可應用于食物過敏的治療中[35]。新加坡的一項研究表明，使用部分水解蛋白奶粉可以降低兒童患有AD的概率及縮短患AD的時間[36]。且一份長達15年的試驗顯示，在兒童出生后的前4個月進行深度水解奶粉喂養，對青春期的AD、AR、哮喘均勻不同程度的預防作用[37]。

4.2 輔食添加

嬰兒應在過敏癥狀，得到良好控制時，開始添加輔食。目前認為在滿4月齡后，且能安全進食固體食物時，開始添加輔食[38-39]。因為早期的食物暴露可以防止過敏進展，早期形成過敏耐受[40]。對促進味覺發育、鍛煉咀嚼、吞咽消化功能，培養兒童良好的飲食習慣，避免挑食、偏食等都有重要意義[39]。且對容易致敏的食物，如雞蛋、大豆、小麥、堅果、魚類等，起初應少量攝入，若沒有明顯反應再逐漸增加攝入量[41]。

4.3 藥物選擇

對于過敏癥狀顯著的患兒，應選用藥物治療，可分為局部外用藥物治療及全身性系統治療，局部外用藥物治療包括外用糖皮質激素及鈣調節磷酸酶抑制劑，可控制AD的皮膚炎癥反應，其中，外用糖皮質激素是AD治療的一線用藥，且配合上鈣調節磷酸酶抑制劑是目前AD長期治療的首選方案[42]。臨床上需根據患兒年齡、皮損性質及嚴重程度選擇不同的治療方案。有研究表明，糖皮質激素可有效抑制Th2細胞因子合成并抑制過敏反應期間的炎癥，而Th2細胞是AD、食物過敏、AR、哮喘發生的重要免疫細胞，故外用糖皮質激素可用于延緩過敏進程的進展[43]。日本的一項動物實驗發現糖皮質激素不僅可以控制皮膚過敏反應，對哮喘也有一定的緩解作用[44]。全身性系統治療的常見藥物為第二代抗組胺H1受體拮抗劑，較第一代有更好的特異性和選擇性。因其安全有效已經成為AD、AR、哮喘的推薦用藥[42，45]。目前最新研究也發現與H1受體同屬組胺受體家族的H4受體也參與過敏反應的表達，有望成為治療AD的新方法[46]。

4.4 變應原特異性免疫治療

變應原特異性免疫治療這是目前唯一一種有可能改變過敏進程的方法。是指將患者過敏的過敏原通過皮下注射，口服或是舌下含服等方式攝入體內，劑量從低到高，可以逐漸提高患者對過敏原的耐受，調節過敏原對過敏患者有害的免疫反應，緩解過敏癥狀[47]。2012年的中國特異性免疫治療的專家共識認為：變應原特異性免疫治療適合于癥狀由單一或少數變應原引起，與變應原接觸關系密切，且無法避免接觸變應原的過敏性疾病患者，目前大量研究證實，采用螨、草、樹木和雜草變的變應原提取物對呼吸道過敏性疾病患者進行治療可有效改善其癥狀評分、藥物評分和呼吸道高反應狀況，已廣泛用于治療AR及哮喘等呼吸道過敏性疾病，且治療確切，在AD治療方面尚需大量高證據級別的臨床試驗來證實[48-49]。Hajdu通過觀察14位粉塵螨過敏的AD患者，對其進行變應原特異性免疫治療并觀察其療效后發現，變應原特異性免疫可明顯改善患者的臨床癥狀，且可改善皮膚屏障功能[50]。近年來，舌下脫敏治療又以其無創的安全性而備受關注，有試驗證明使用舌下脫敏聯合粉塵螨滴劑可有效緩解兒童AD，并在1年后仍有效[51]，歐洲的一項研究認為舌下脫敏降低哮喘的短期癥狀，具有長期有效性和經濟效益[52]，得到兒童哮喘國際共識的認可[53]。過敏原特異性免疫治療適用于塵螨過敏導致的癥狀持續、采取過敏原避免措施和控制藥物治療不能完全消除癥狀的輕、中度哮喘或哮喘合并AR，合并其他少量過敏原的患兒，臨床需要根據患兒具體情況，選擇適合患兒的治療方案[54]。

5 結語

過敏進程的主要病變部位在皮膚、消化道和呼吸道，伴隨著年齡的增長，而相繼出現或消失。其中AD是過敏進程的起點，故對AD的抗過敏的預防及治療就尤為重要，可有效延緩及阻斷過敏進程的發展，變應原特異性免疫治療是唯一一種有可能改變過敏進程的方法，且有大量研究表明該方法具有較高的療效及安全性，但需要根據其適應證及禁忌證做出合選擇。