胰高血糖素樣肽-1受體激動劑利拉魯肽心血管保護作用探討

張宗祎，胡玥，張玉林，徐朝枝，胡麗娜（通信作者*）

（1.桂林醫學院公共衛生學院,廣西壯族自治區 桂林 541000;2.山西省心血管病醫院心內科,山西 太原 030000）

0 引言

隨著人類科學研究的腳步對未知領域的不倦探索，人們對“腸促胰激素”的認識也不斷深化，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)也逐漸走進人們的視野[1]。作為一種內源性激素，GLP-1不但可以發揮血糖控制作用，還具有一些一般降糖藥物無法比擬的優勢——更不容易發生低血糖以及更好的體重控制能力，成為了糖尿病的臨床治療“新曙光”。但天然GLP-1卻有一個“致命”弊端[2]，那就是極短的半衰期——在血漿中會被二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速滅活，一般僅能持續2min。為了使其能夠適用于臨床應用，研究者對 GLP-1 進行了結構上的調整，使其難以被DPP-4識別和快速降解，延長了在體內存留的時間，但同時與GLP-1受體結合的能力以及生理學效能也可以得到保留并正常發揮，這類藥物臨床上稱之為 GLP-1 受體激動劑[3,4]。作為GLP-1受體激動劑家族成員的利拉魯肽，在近年來的應用中逐漸發現其除降糖之外，還具有一定的抗炎，降血脂，降低血壓和體重等心血管保護作用，在此，筆者將綜合基礎和臨床的新研究進展，對利拉魯肽的這一保護作用進行綜述。

1 利拉魯肽對炎癥的影響

一些疾病的發生和發展往往表現為多因素混雜交織而成的病理過程，涉及到多個器官中的炎癥細胞和炎癥介質的參與。能夠表達GLP-1受體的細胞在人體內占比很高，除開大部分研究者所熟知的胃腸道和胰腺（胰島A & B細胞）靶點外，能夠接受GLP-1調控的細胞還在心血管、腦、下丘腦、腎臟、肝臟、肺等器官中大量分布[2,9]，故而可以合理推斷利拉魯肽也可能會對體內炎癥發揮調節作用。以最為著名的炎癥性疾病動脈粥樣硬化(AS)為例，在動脈硬化的形成和發展中，淋巴細胞及其后續介導的免疫反應有重要地位[5]。AS的初始階段首先是血管內皮的損傷。因損傷而焦亡的血管內皮細胞(VECs)能夠使血管的通透性增加，進一步導致淋巴細胞在患處聚集，加重內皮損傷，最終得以進展為動脈粥樣硬化斑塊[6-8]。一些研究[10]發現，利拉魯肽可繞過其本身具有的降糖作用，直接減輕AS的發展，實現保護血管內皮，抑制炎癥反應的結局。陳金暉[12]等用利拉魯肽干預ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化，結果顯示，利拉魯肽可以使得主動脈血管壁的增厚程度和炎性細胞浸潤減輕，斑塊面積減少，同時降低血清炎性因子 IL-6、IL-1β、TNF-α 水平。還有研究[11]在評估利拉魯肽對高脂飲食誘導的NAFLD的作用效果時發現，由高脂飲食誘發的炎癥因子TNF-α增高以及經典炎癥通路NF-κB的激活可以被利拉魯肽所抑制，顯現出明顯的抗炎&抗氧化能力，緩解肝細胞因脂肪積聚帶來的各種損傷。Heredia等人[13]通過研究利拉魯肽對NAFLD的治療作用，發現利拉魯肽能夠抑制 NLRP3 炎癥小體誘導的細胞焦亡，減慢NAFLD的病變進程。總之，上述試驗均說明利拉魯肽在炎癥和免疫反應過程中擁有重要地位，其影響炎癥性疾病發生發展的關鍵是直接減少炎癥因子和炎癥因子帶來的諸如焦亡等相關不良反應。

2 利拉魯肽對心血管危險因素的影響

利拉魯肽也在影響心血管疾病結局方面，發揮了重要的作用。相關對CVD結局的研究結果發現，2 型糖尿病患者接受利拉魯肽進行治療后，不僅因心血管死亡的概率顯著降低，致死性卒中的出現幾率同時也因此而下降[14]。有人認為，GLP-1對心血管系統發揮保護作用可能涉及多個層面多重機制，包括作用于內皮細胞調節其功能，降低動脈血壓、血脂以及體重等CVD疾病危險因素[15]。

2.1 利拉魯肽和血脂

隨著認識的深入，研究者們已經認為，血脂異常會不同程度地損傷動脈內皮功能和肝臟細胞，因此防治動脈硬化、減少NAFLD發生率的重要舉措便是對血脂異常進行早篩查、早發現和早治療，在血脂譜惡化的早期，將不良趨勢直接鏟除。李居一在2019年進行的臨床對照實驗表明，相比于胰島素，利拉魯肽可明顯降低血液中甘油三酯和總膽固醇的水平[16]，LEAD4研究[17]發現，相比安慰劑組而言，每日注射1.2mg 利拉魯肽可使 TG、TC、LDL-c和NEFA分別降低0.4、0.3、0.3、0.3mmol/L，差異具有顯著統計學意義。這些臨床實驗顯示利拉魯肽對血脂代謝異常有正向調節作用，其可能的原因是[4]利拉魯肽血糖控制作用是血糖劑量依賴性，反過來改善了胰島素抵抗，恢復肝臟原有的脂肪代謝能力。

2.2 利拉魯肽和血壓

在我國人群中，超過50%以上的心血管疾病都與高血壓有著千絲萬縷的聯系[18]，如果血壓控制得當，心血管事件的發生幾率就可顯著改善。在健康人中，GLP-1通過降低血管緊張素Ⅱ的分泌以及血漿中醛固酮的水平對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)發揮調節作用，這也意味著利拉魯肽同樣對高血壓有保護作用[19]。之前進行的幾項大型RCT實驗均有報導血壓的變化，顯示利拉魯肽在治療早期即可有降低收縮壓(SBP) 的效應[20]。在2型糖尿病患者的研究中，利拉魯肽治療在血壓導致降低的同時，也增加了尿鈉排泄[21]，這表明利拉魯肽的降壓作用在一定程度上可能是通過增加尿鈉的排泄介導的。此外，GLP-1受體激動劑家族同胰島素一樣，不論是在細胞還是分子水平上，都被證明上對活性氧物質(ROS)的生成和炎癥具有抑制作用[22,23]，這些作用可能促進血管擴張，起到降壓作用。此外游離脂肪酸(FFA)的急性升高已被證明可以誘導 ROS 的產生并升高血壓[24]，而GLP-1受體激動劑家族已被證明可以降低 FFA[25]。因此利拉魯肽通過減少 FFA 也可以導致血壓的下降。

2.3 利拉魯肽和肥胖

減輕體重不僅有利于控制血糖，提高胰島素敏感性，還能夠提高心肺功能、減輕心臟負擔，從而降低CVD的風險。臨床研究[26]表明，單獨施用胰島素的糖尿病患者體重會出現增長，在研究周期體重平均增加1.2 kg。而Mohamed在阿拉伯肥胖人群進行研究[27]的數據顯示，大劑量利拉魯肽(3mg)在30周的治療周期里，有60%的患者體重相較于基線水平出現了＞5%的降低，中位減輕量達到了6kg。大部分研究者[28]認為，利拉魯肽降低體重的機制是激活存在與胃和腦細胞中的GLP-1受體，抑制胃排空的同時作用于大腦攝食中樞，增加飽腹感，從而減少了攝食量。有研究顯示[26]BMI 越大的患者體重下降越明顯，這對于超重或肥胖的人群來說，無疑是一個好消息。

3 利拉魯肽對心臟的影響

3.1 利拉魯肽與心功能衰竭

心力衰竭（心衰）是各種心臟病發展的終末階段，然而現階段對射血分數下降心衰(Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)、保 留 射 血分數心衰(Heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)等的有效治療藥物仍存在控制效果不佳和副作用大的弊端[29]。隨著對利拉魯肽的非降糖作用研究的深入，其在心功能衰竭方面也表現出一定的益處。Withaar等[30]使用高脂飲食和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導雌性C57BL/6J小鼠，建立了一個有代表性的HFpEF模型，并用SGLT2抑制劑達格列凈(Dapa)作為陽性對照，觀察利拉魯肽的作用效果。結果顯示，經過造模處理后的小鼠出現了明顯的諸如心臟肥大和纖維化、心肌變形受損、心房擴大、肺充血和血壓升高等標志性的心衰癥狀。利拉魯肽治療減輕了上述心臟代謝失調并改善了心臟功能，不僅減少了心臟肥大，減少了心肌纖維化，還降低了心房重量和肺充血癥狀，心衰標志物利鈉肽的含量也出現了下降。該研究表明，利拉魯肽在一定程度上具有緩解心衰的能力。

胰島素抵抗是一個慢性非特異性炎癥持續過程[31]，也是誘發慢性心衰的機制之一[32]。利拉魯肽作為一種降糖藥物，在糖尿病合并心衰患者中，其能否發揮除降糖作用之外的心衰保護能力，以及使用安全性問題，都有待于進一步評估。Arturi等[33]通過臨床隨機對照實驗，評估了利拉魯肽對糖尿病合并慢性心力衰竭患者心功能的影響。結果顯示經過52周的干預后，利拉魯肽治療使左心室射血分數從41.5%±2.2%提高到46.3%±3%，心輸出量和心臟指數顯著增加，心臟功能和生活質量得到改善。Roni等研究者[34]的研究結果也支持了利拉魯肽對糖尿病合并心衰患者的有益作用，經過24周治療后，利拉魯肽可顯著降低射血分數降低心力衰竭（HFrEF）合并二型糖尿病患者的心衰標志物 A 型和 B 型利鈉肽的水平。

盡管LEADER大型臨床試驗表明[35]利拉魯肽的使用不會增加心衰和心血管死亡風險，但FIGHT和LIVE的結果[36]卻與之相反，認為利拉魯肽應該謹慎應用于心衰患者這一人群中。這些結果上的分歧可能是與利拉魯肽也具有增加心率的效果有關，因為過高的心率同樣也會加重心衰的進展。但也有研究表明[37]雖然能夠增加慢性心衰患者的心率，但利拉魯肽的使用與心血管不良事件的發生無關。綜上所述，雖然利拉魯肽表現出了對心力衰竭的有益作用，但其心血管安全性仍然有爭議。因此需要更多的大型臨床研究數據進一步為我們提供利拉魯肽心血管安全性及保護作用的具體依據。

3.2 利拉魯肽與缺血-再灌注損傷

缺血再灌注損傷主要發生在心肌梗死后經皮冠脈介入治療后，雖然梗死區域的血流量得到了恢復，但依舊會導致梗死區心肌損傷和心肌細胞死亡。心肌再灌注損傷削弱了介入治療的效果，使患者的心肌梗死范圍擴大，心力衰竭加重，預后不良[38]。盡管臨床上經皮冠狀動脈介入治療一般與藥物治療相結合，但目前尚無有效的完全避免心肌再灌注損傷的方法。

Chen等[39]將96名接受急診直接經皮冠狀動脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死患者隨機分配成2組，分別接受利拉魯肽和安慰劑治療。結果發現，在干預的主要終點即第三個月末，利拉魯肽組的挽救指數高于安慰劑組[(0.66±0.14)vs(0.55±0.15)；P=0.001]；利 拉 魯 肽 組 的 最 終 梗塞面積小于安慰劑組[(15±12)gvs(21±15)g，P=0.05]；利拉魯肽組血清超敏C反應蛋白水平低于對照組(P＜0.001)。以上這些結果提示利拉魯肽可能是通過改善心肌缺血再灌注損傷，發揮心臟保護作用。

現階段對利拉魯肽改善缺血再灌注損傷的作用機制研究主要集中在以下兩個方面：調節細胞內鈣穩態，緩解鈣超載以及抑制缺血后ROS和促炎細胞因子的產生。Cui[40]和Hu[38]等研究者分別使用H9C2細胞對利拉魯肽的缺血再灌注保護作用進行了研究，結果均發現利拉魯肽降低了內質網鈣超載，緩解心肌細胞損傷。而Wang等[41]則在小鼠上證實，在手術模擬心肌缺血再灌注損傷后，利拉魯肽抑制了ROS生成、NADPH氧化酶和IL-6、TNF-α等促炎因子的增加，并減少膠原沉積，縮小了心肌梗死面積。

4 利拉魯肽對血管的影響

如前所述，動脈粥樣硬化的初始階段便是動脈內皮細胞功能障礙。我們之前的研究[42]發現，同為GLP-1受體激動劑家族成員的埃塞那肽可以增加ApoE敲除小鼠的內皮型NO合酶(Endothelial Nitric Oxide Synthases, eNOS)的表達，提示其內皮保護功能。

研究表明[43]，利拉魯肽可以通過激活AMPKeNOS通路，引起NO釋放進而舒張血管，緩解高脂飼料喂養導致的小鼠血管內皮功能異常。Yue等[44]的研究發現，利拉魯肽能夠改善氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導的單核細胞與內皮細胞的黏附，減輕ox-LDL引起的eNOS表達和NO釋放減少，降低血管的氧化應激反應。以上這些作用與利拉魯肽的降糖作用無關，提示利拉魯肽內皮保護和抗動脈粥樣硬化的作用并非是GLP-1依賴性的。

5 展望

最近幾年的研究確認，利拉魯肽在心血管保護方面的效果十分可觀，同時其抗凋亡[45]和/或促自噬[46]能力也觀察到在多種組織器官中的發揮，在預防和治療AS和NAFLD這類炎癥或代謝性疾病方面未來可期。最近5年關于利拉魯肽非降糖作用的研究如火如荼，且取得了多樣化的成果。不過這類研究的研究結論的獲得大部分依賴于動物或細胞實驗，因而所得結果外推到人群中的結局可能并不十分理想。所以，如何對現有研究成果進行總結和整體規劃，從而圍繞利拉魯肽心血管保護這一核心，設計并開展合理的臨床對照實驗，實現利拉魯肽心血管保護從基礎研究到臨床使用的轉化，是下一階段研究者們需要面臨的重要問題。