宮頸HR-HPV感染中西醫治療研究進展

詹丹秋，莊良武

（1.福建中醫藥大學,福建 福州 350000；2.福建中醫藥大學附屬人民醫院,福建 福州 350000）

0 引言

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，2020年，全世界約有60.4萬名婦女被診斷出宮頸癌，是23個國家最常見的癌癥，也是36個國家癌癥死亡的主要原因[1]。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）于2020年11月正式啟動《加速消除宮頸癌全球戰略》[2]，這標志著宮頸癌是全球各國首次承諾消除一種癌癥。目前尚未發現治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒（High Risk-Human Papilloma Viru，HRHPV）感染的特效藥，現代醫學主要通過藥物、物理、手術等療法進行治療。

1 現代醫學對宮頸HPV的認識

HPV屬于DNA病毒，內部由兩條環狀的脫氧核糖核苷酸鏈構成。這種病毒沒有包膜衣殼蛋白，其內部高度對稱，直徑較大。病毒中約含有八千個堿基對。HPV病毒基因共包括三大部分：其一是有調控作用的非編碼區；其二是早期開放閱讀框（Open Reading Frame，ORF）；最后是進行攜帶病毒蛋白信息的編碼區。目前認為宮頸癌和宮頸上皮內瘤變發生的一個首要的條件是高危型HPV的持續感染。其發病機制一方面是HPV通過抑制細胞自噬，另一方面HPV沉默E2基因，從而導致宮頸癌變[3]。HPV傳染途徑主要為性傳播，主要危險因素包括初次性生活年齡、性伴侶個數、性交時避孕套的使用等。趙宇倩等[4]調查了我國2000年1月至2019年4月間中國人乳頭瘤病毒基因型流行和分布，女性HPV陽性率的分布曲線是雙峰型，第一個高峰為29歲，第2個高峰年齡段出現在60歲以后。

2 西醫治療

目前西醫尚無針對宮頸HR-HPV感染的特效藥，臨床上依據宮頸病變的嚴重程度不同，采用相應的藥物治療、物理治療、手術治療。

2.1 手術治療

對于CINⅡ級以上病變者則需根據不同病人病情選擇合適的手術方式，等確定病變部位及程度后再進一步相應的治療。常見的手術類型有子宮頸環形電切除術（Loop Electrosurgical Excision Procedure, LEEP）、冷刀錐切（Cold Knife Conization, CKC）以及宮腔鏡環狀電極電切術(Transcervical Resection,TCRC）。LEEP術是在局麻下通過電極和組織之間的高壓電弧熱量的汽化或凝結進行切割，具有簡便易行、無需住院、手術時間短（5～10min），出血量少。冷刀錐切是在大范圍麻醉下通過解剖刀進行手術，優點是切緣清晰，利于病理檢查。缺點是需要住院和麻醉，手術時間長，術中出血量較多。TCRC[5]，將宮腔鏡和宮頸錐切術結合，可以先通過宮腔鏡仔細觀察宮頸陰道部鱗狀上皮覆蓋區域、鱗柱交界部及轉化區后，經外口向內依次觀察管內黏膜上皮及表面血管，最后觀察宮腔后轉為宮腔電切鏡進行切除，具體方法見，具有出血少、定位準確、治愈率高、復發率低、術后并發癥少、對妊娠無不良影響等優點，和LEEP相同具有熱損傷，進而增加微小浸潤癌診斷的難度、局灶性癌丟失以及無法明確標本切緣是否干凈。以上屬于侵入性去除宮頸病變組織使HPV轉陰，這些侵入性治療方法可能引起不良反應，包括出血、子宮內膜異位癥、子宮頸狹窄等問題。

對于絕經后女性宮頸及陰道部萎縮，宮頸陰道部明顯短縮，宮頸與陰道穹窿界限失去，難以進行錐切，臨床上宮頸萎縮的程度可以通過陰道鏡量化指標[6]，產生橫徑及前后徑線，量化權衡的選擇合適的手術方式。齊躍等[7]采用子宮頸切除術對120例由于絕經、圍絕經期或既往宮頸手術導致宮頸萎縮或宮頸陰道部短縮，術后隨訪中僅發現2例病變殘留及1例病變復發。蘇曉玲等[8]采納283例因宮頸上皮內瘤變行全子宮切除術的患者，活檢組手術前后病理升級率7.14%，由此可見全子宮切除術適用于篩查機會少、隨訪條件差、無生育要求的人群。也可應用于宮頸萎縮的老年人無法行宮頸錐切術[9]，同時避免錐切術后病理升級手術范圍不夠，但同時也會造成過度治療及宮頸癌手術范圍仍不夠的問題。宮頸錐切術后殘留或復發得高危因素其中之一為切緣陽性[10]。Cheng等[11]及張慧娟[12]等研究發現，絕經前、絕經后患者錐切術后切緣陽性率具有統計學意義。

2.2 物理治療

對于CINⅠ現階段臨床常用的物理治療手段包括微波治療、聚焦超聲、光動力學療法（Photo Dynamic Therapy,PDT）、CO2激光、冷凍治療（又名冷凍消融）等，其基本作用機制是使宮頸局部病變組織壞死，從而達到清除HPV感染的療效，存在費用高昂，復發率較高，治標不治本等弊端。

①微波很容易穿過高度角質化的皮膚，從而高度可控并均勻的傳遞能量，誘導組織發熱。使得病變局部組織快速發生變性、碳化、壞死，同時對正常宮頸組織無損傷，并可使周圍小血塊快速止血，減少出血量[13]。向琴等[14]通過對比高強度聚焦超聲治療和干擾素治療發現前者可有效提高HPV轉陰率。

②聚焦超聲治療的作用機制可能是抑制宮頸組織中P16和Ki-67的表達，增強Fas（凋亡相關因子）的表達，削弱調節細胞增殖能力，細胞凋亡增多，從而防止宮頸病變發展為高級別病變[15]。當超聲波束能量緊密集中時，可引起局部治療組織在深度處的熱破壞，且不會損壞病變周圍或上方的正常宮頸組織[16]。

③ PDT是一種髙度選擇性的治療方法，具有廣泛的治療前景，現已被用于治療各種非癌癥疾病，如真菌樣肉芽腫和尖銳濕疣，癌前病變如Bowen病和CIN。光動力療法是通過位于特定組織內的無毒光敏劑的氧氣誘導激活、可見光的適當利用和光敏劑的適當選擇產生自由基，從而導致病變局部光氧化、細胞損傷和特定細胞的破壞[17]。此外，PDT還具有修復和免疫調節功能，可以增強黏膜免疫力，改善局部微環境，減少皮膚黏膜炎癥并預防感染[18]。PDT組織選擇性高，可降低不良事件以及嚴重并發癥發生的風險。

④CO2激光汽化治療原理是將激光的光束集中作用于治療部位，使病變組織溫度短時間內迅速上升，引發熱效應，隨后碳化、裂解，壞死脫落，促使鱗狀上皮再生而達到治療的目的[19]。李媛媛等[20]應用CO2激光治療HR-HPV感染合并不同程度且有臨床癥狀的宮頸糜爛患者，發現治療有效率大于90%。后期隨訪患者發現治療部位已結痂脫落，未見明顯宮頸瘢痕，肉眼觀察宮頸病變大致恢復正常形態。

⑤冷凍治療或稱冷凍消融，是指利用快速降溫裝置冷凍子宮頸局部組織，以達到破壞病變組織清除HPV的一種治療方法[21]。其主要機制是低溫使病灶組織的細胞內形成冰晶，對細胞產生機械性損傷，細胞內、外滲透壓差異使細胞脫水皺縮；細胞電解質濃縮，導致酶活力降低或喪失；pH值降低，使細胞膜脂蛋白成分改變，膜結構破壞；破壞微循環血管系統，導致血液瘀滯和微血栓形成，加重局部缺血、缺氧；激活免疫等，最終使病變組織壞死脫落[22]。

2.3 藥物治療

2.3.1 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是美國食品和藥物管理局（FDA）批準或重新推薦的用于治療宮頸疾病的藥物。可作為希望避免手術的CINⅡ年輕女性的一種治療選擇[23]。陰道內西多福韋的研究表明，在CINⅡ和CINⅢ的女性患者中，西多福韋對宮頸病變的臨床消退和HPV的清除具有療效，但出現了局部和系統副作用[24]。抗HPV生物蛋白敷料是國內一款抗HPV藥物，能靶向結合HPV簇狀蛋白，特異性阻止HPV結合基底層細胞，使得HPV失去感染能力。目前使用者及臨床研究較少，療效尚未明確。

2.3.2 干擾素(Interferon,IFN）已被廣泛應用于臨床治療宮頸HR-HPV感染，具有抗病毒、免疫調節、抗腫瘤等多重作用。子宮頸癌篩查結果異常人群社區管理專家建議[25]中認為對于宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染（除16、18型）可采用陰道局部藥物治療，如重組人干擾素等，辛復寧屬于Ⅰ型干擾素，Ⅰ型IFNs具有抑制細胞生長的作用，抑制人和鼠(BMK-16/myc)細胞轉化為HPV16陽性細胞的作用，與人子宮頸鱗狀癌細胞(SIHA細胞)相比，IFN對BMK-16/myc細胞具有更強的抗增殖、凋亡和抑制作用，可誘導宮頸癌和其他惡性腫瘤細胞株中HPV癌基因的表達下調[26]。Ⅰ型干擾素中的干擾素-α主要由人白細胞產生，可 分 為IFNα-2a、α-2b等，IFNα-2a、α-2b均有165個氨基酸，區別在于第23位氨基酸的不同，因蛋白的不同，兩種干擾素的基因不同，α-2b為存在于人體內的天然干擾素，而α-2a為外來的蛋白質，人體內無法產生，因此免疫系統會對α-2a產生中和抗體，導致治療有效但易復發或者治療無效。IFN的免疫療法是一種具有光明前景的抗病毒治療手段，對所有感染部位均可產生療效，并且對于臨床，亞臨床，甚至尚處于潛伏期的疾病都有積極的治療作用。李愛祿等[27]用重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊(辛復寧)對64例宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染患者進行治療,結果表明辛復寧組轉陰率分別為78.12%，說明辛復寧能有效治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染。

3 中醫的病因病機及治療

3.1 中醫的病因病機

中醫古籍中并無“宮頸HR-HPV”、“宮頸上皮內瘤變”等的直接記載，但依據宮頸HR-HPV感染的臨床癥狀如帶下量多、外陰瘙癢、外陰腫痛、接觸性出血等，將其歸屬于“帶下病”范疇，辨證和治法皆參照“帶下病”進行。《傅青主女科》云：“夫帶下俱是濕證，而以帶下名者，因帶脈不能約束，而有此病。”明確指出濕邪是主要的外在病因，任脈不固，帶脈失約是帶下過多的核心病機。《素問·至真要大論》曰：“諸濕腫滿，皆屬于脾。”可見濕邪致病與脾臟緊密相關，脾為太陰濕土，性喜燥而惡濕，如若脾失健運，無力通調水道，則水谷精微不能四布，水濕之邪停聚體內，下注沖任，遂致帶下，加之婦女易憂思多慮，操勞過度，致肝失疏泄，肝氣郁結，肝郁化熱肝木克土，脾胃受損，內停之水濕與熱邪相搏結，濕熱流注下焦而發病。

3.2 中醫治療

臨床治療立足于辨證論治和整體觀念，具有消除病毒和增強機體免疫力的雙重作用。正如《黃帝內經》所言：“正氣存內，邪不可干。”通過固護人體正氣，達到驅邪外出的目的，真正做到了“扶正不留邪，祛邪不傷正。”相較于西醫的治療手段，傳統醫學具有創傷小、治療成本低、副作用少、便于操作等優勢。

3.2.1 中藥內服法

當代醫家沿襲古時帶下病治法，以健脾祛濕、清利肝膽濕熱為大法，臨床收效甚佳。劉文娥教授[28]認為宮頸HR-HPV感染系內外之濕邪壅盛，留滯脈絡，影響臟腑功能運化，最終形成濕毒，治療時以補腎疏肝為主，用完帶湯加減，臨床療效較好。王亞萍等[29]將五味消毒飲用于治療慢性宮頸炎合并濕毒蘊結型的HR-HPV感染患者，可明顯改善患者陰癢、小腹墜痛等臨床癥狀。吳艷菲等[30]使用補中益氣湯合四妙丸加減治療HPV持續感染患者，有效降低了中醫癥候積分，提高了患者的免疫功能指標和HPV清除率，降低了炎性指標，減少了TCT異常檢出率。上述醫家臨證時辨證論治，或應用中醫經典方劑或使用個人經驗方在臨床治療時均收效頗佳，因而中藥口服為治療宮頸病變的有效治療手段之一，不足在于抗HPV感染療程長，口服中藥口感相對較差，患者依從性和接受度相對較低。

3.2.2 中藥外用法

中藥制劑外用不僅可以清潔陰道以此緩解外陰瘙癢、帶下量多等臨床癥狀，同時使藥物直接作用于宮頸清除HPV感染，起到“藥物直達病所”的療效。因其操作簡單，患者的接受度高，依從性好，臨床使用收效甚佳。

冉雪夢等[31]研究中藥清熱解毒方治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染的臨床研究，觀察組用中藥擦洗陰道后，無菌帶線棉球浸透藥液后置于陰道，對照組陰道用辛復寧，結果：觀察組總有效率為87.1%, 對照組68.9%, 觀察組轉陰率53.2%, 對照組32.8%, 說明清熱解毒方可以顯著降低高危型 HPV病毒載量，對于HPV轉陰療效確切。方玉蘭[32]研究自制“三黃散”治療生殖道人乳頭瘤病毒感染的療效，治療組給予自制“三黃散”陰道塞藥，對照組以重組人干擾素α-2b 栓陰道塞藥，結果兩組療效相當。詹炳南等[33]研究紫術消瘤散治療濕熱瘀結型宮頸HR-HPV持續感染的療效觀察，治療組予紫術消瘤散置于宮頸表面，每3天1次、西藥對照組予重組人干擾素α-2b及空白對照組，中藥治療組、西藥對照組、空白對照組的總有效率分別為53.33%、23.33%、11.11%，紫術消瘤散能較有效地使持續感染的 HR-HPV 病毒載量下降甚至轉陰，逆轉CINⅠ，有利于阻斷低級別宮頸上皮內瘤變進展。

3.2.3 中藥內服聯合外用

內外合治法通過局部和整體相結合的方式，起到清除病毒、增強免疫的雙重作用，可加速HPV轉陰的進程。孫建明[34]以清淋方配合苦參軟膏治療HPV感染患者。清淋方有清熱利濕、利尿通淋之效，加之苦參軟膏的清熱燥濕，殺蟲止癢之能，從而有效的抗病原微生物、抗炎。劉愛華等[35]予宮頸高危型HPV感染患者清熱解毒湯口服及清毒膏外用，治療后發現兩藥合用可促使更多HPV陽性感染轉陰。

3.2.4 中西醫聯合治療

蔣曉蓉[36]用微波、保婦康栓、重組人干擾素α-2b凝膠治療HPV感染,總有效率、HPV 轉陰率明顯高于微波、保婦康栓治療(P＜0.05)。 闕春香等[37]運用保婦康栓聯合辛復寧治療宮頸 HPV 感染,總有效率最高為93.1% ,保婦康栓有效率為73.91%,辛復寧有效率為 65. 22% (P＜0.05)。聶雯雯[38]將益氣解毒湯聯合青黛散噴劑和重組人干擾素α-2b治療HPV感染患者做對比，研究發現中藥口服聯合外用組可顯著提高HPV轉陰率，改善陰道清潔度。邱勝鳳[39]應用重組人干擾素α-2b凝膠聯合消疣湯陰道灌洗治療宮頸高危型HPV感染43例發現對 HPV轉陰率比較差異有統計學意義。胡櫻[40]應用婦科排毒湯聯合重組人干擾α-2b凝膠治療宮頸高危型HPV感染，發現中西醫合用可降低宮頸高危型 HPV-DNA值，抑制病程進展，改善臨床癥狀及中醫證侯。

4 結語與展望

綜上所述：對于宮頸HR-HPV西醫通常根據宮頸病變的程度而采用相應的手術或者藥物等治療，但存在術后子宮頸狹窄，轉陰率較低等問題。中醫應用整體觀念，審證求因，辨證施治，具有副作用少、治愈率高的優勢。以“扶正祛邪”為治療原則，結合當代醫學對 HPV 感染的研究，中醫藥在治療本病時，可通過輔助正氣，來提高機體免疫力，加快免疫系統清除 HPV感染，療效較明確，但具體機制尚不完全明確，這仍需我們進行更深入的、全面的、系統的研究，以期更好地發揮中藥治療 HPV 感染的優勢，進一步應用于臨床。