阿奇霉素聯合細菌溶解產物對慢阻肺合并支氣管擴張疾病臨床效果的研究進展

張小賀，喻昌利

（華北理工大學附屬醫院，河北 唐山 063000）

0 引言

慢阻肺（COPD）是一種可以預防和治療的慢性氣道炎癥性疾病，其病理學改變主要是由于慢性炎癥和氣道壁腫脹導致的阻塞性細支氣管炎，造成氣道比正常管徑減小，從而影響肺排出空氣的流暢度，同時肺氣腫導致的肺泡壁彈性受損，使肺泡回縮障礙，與阻塞性細支氣管炎共同導致氣道狹窄，氣體無法排出，從而形成惡性循環[1]。在2016年全球死亡疾病排名中，慢阻肺占第5名，世界衛生組織依據病死率及患病率，預測將在2060年，慢阻肺的死亡人數以及患病人數將超過540萬人/每年[2]。

支氣管擴張（簡稱：支擴）是各種原因導致的支氣管反復感染，支氣管壁內纖毛受損，黏液潴留，細菌滋養，損壞的黏膜不能將細菌及黏液清除出去，從而導致支氣管出現反復化膿性炎癥，造成氣管擴張，最終形成惡性循環。2002年Barker首次提出重疊癥一詞形容這兩種疾病的存在，并在2014年的GOLD指南中首次將支擴列在慢阻肺的合并癥中[3]。在2004-2015年期間，西班牙共統計了4千余萬單獨患有慢阻肺、單獨患有支氣管擴張或者合并兩者疾病的患者，其中在慢阻肺診斷中合并支擴病人的診斷占有6.9%[4]。故慢阻肺合并支擴疾病的臨床治療尤為重要，現僅以此篇文章進行研究探討。

1 COPD合并支擴的發病原因及作用機制

造成慢阻肺最常見的原因是煙草煙霧、空氣污染或其他生物燃料等，王飛等人通過觀察胸部CT的肺部組織結構研究發現，在吸煙、空氣污染等作用下，不僅能進一步加重肺部炎癥情況，還可以損傷肺的修復能力，最終形成肺氣腫，其中，具有高吸煙指數的慢阻肺患者，其肺大泡結構發生率明顯升高（P＜0.05）[5]。胡旭等認為肺組織發生的反復炎癥感染使免疫復合物的沉積，會造成肺部組織結構功能受損，最終可以導致支氣管擴張，細菌的定值、反復感染及黏液分泌不暢造成氣道重塑，這與COPD作用機制相互影響，亦可能是兩者的共同發病機制[6]。

缺氧和炎癥是引起炎癥因子抵抗素養分子β（RELMβ）升高的主要原因，RELMβ可通過促進細胞的有絲分裂，并激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑，導致磷酸化P38絲裂原激活蛋白激酶（P38MAPK）和應激激活蛋白激酶（JNK）水平升高，從而激活核轉錄因子NF-KB，促進各種炎癥細胞因子的分泌，行進一步的炎癥效應[7]。在COPD氣道炎癥中，支氣管上皮細胞可分泌白介素-8（IL-8）和白介素-6（IL-6），IL-8又是中性粒細胞趨化炎癥重要的炎癥因子，IL-1β可與IL-8、IL-6的啟動子位點結合，可加劇局部的炎癥反應，誘發肺實質組織的破壞和細胞外基質的重塑，導致結構性肺損傷[8]。

2 COPD合并支擴的感染因素

臨床上通過痰液微生物培養出慢性細菌感染的致病菌主要包括流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、副流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和其他革蘭氏陰性菌[14,15]。其中，銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌是引起慢阻肺合并支氣管擴張的常見病原體感染[9]。銅綠假單胞菌感染容易導致患者產生炎癥循環，誘發支氣管擴張癥，并且伴有免疫功能失調，感染銅綠假單胞菌后可抑制調節性T細胞（Tregs）的活性并誘導誘發T輔助細胞17（Th17），使外周血中Tregs降低[8,10]。Th17細胞和Treg細胞是2個CD4+T細胞亞群，具有介導炎癥的作用，在支氣管擴張癥惡化期間，Tregs的功能受損，抑制免疫細胞活化和炎性細胞因子分泌，銅綠假單胞菌和功能失調的Treg細胞可能使支氣管擴張癥患者易患COPD[10]。

3 合并支氣管擴張的慢阻肺患者臨床特點

慢阻肺合并支氣管擴張的臨床表現通常具有常見的呼吸道癥狀，咳嗽，伴有痰液，氣流受限，并且持續感染可引起癥狀反復加重[11]，部分患者存在咯血癥狀。在兩者疾病共同存在的患者中，通常在穩定期時表現出更多的癥狀，通過mMRC評估患者呼吸困難程度的分期程度也在增加，Ni Y等報告合并兩者疾病比單純患有慢阻肺的患者其評估mMRC＞2期的人數多出16%（P＜0.05），反復感染的急性加重亦是導致肺功能迅速下降的原因[12]。有證據表明，患有兩種疾病共存的患者，每日咳痰量更大，且更加頻繁（P＜0.05）[13]。此外，合并支擴組的患者咳黃色濃痰的病人明顯高于單純慢阻肺的患者（53.1%/35%）[14]。

4 合并支氣管擴張的慢阻肺的診斷

通常對伴有咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀的患者，在通過肺功能檢查吸入支氣管擴張劑后，FEVI與FVC%比值小于70%，在明確患者存在氣流受限，診斷為慢阻肺的患者后，其中約有3%的患者通過胸部CT掃描顯示為支氣管擴張[15]。眾所周知，支氣管擴張的診斷標準是胸部薄層CT表現為支氣管壁內壁直徑與其相對應的肺動脈直徑發生比例變化，必須符合以下特點：①支氣管壁內壁直徑/相對應伴行的肺動脈直徑大于1；②從中心到外周的肺部，沒有看見支氣管變細的趨勢；③距離外周壁層胸膜1cm，或者在縱膈胸膜內能夠看見支氣管的[16]。有研究指出支氣管擴張是COPD急性加重和預后不良相關的獨立因素[15]。在徐婷的研究中發現，慢阻肺合并支擴病人的胸部CT顯示支氣管擴張常常位于雙肺下葉，且囊狀、柱狀或者囊柱狀重疊的類型多見[14]。美國支氣管擴張癥的研究登記處記錄數據中顯示，超過一半的支擴患者存在氣流受限，Choi Y等人通過對比肺功能檢查，患有支擴患者的慢性氣流受限組的FEV功能低于單純COPD組[17]。

5 合并支氣管擴張的慢阻肺的疾病實驗室檢查

5.1 血CD4+、CD8+T淋巴細胞

慢阻肺的炎癥反應包括先天性免疫反應（由巨噬細胞、中性粒細胞參與）、適應性免疫（有T、B淋巴細胞參與）和肺結構細胞（有上皮細胞、內皮細胞和成纖維細胞）。其中細胞免疫起著主導作用，而T淋巴細胞亞群是人體內重要的細胞免疫系統[18]，作為機體內細胞免疫最重要的T淋巴細胞，可以通過功能不同的T淋巴細胞亞群來發揮免疫調控作用[19]。外周血T細胞亞群又分CD4+T輔助或者誘導性T細胞和CD8+T抑制性或者細胞毒T細胞。CD4+T細胞可協助B細胞分泌抗體參與機體的免疫應答，CD8+T細胞通常表現為細胞毒性，又屬于抑制性T淋巴細胞，CD8+T含量愈高，免疫抑制愈強，患者的抵抗力愈弱[16]。Freeman[20]等認為CD8+T細胞的數量可在慢阻肺急性加重期癥狀發作之前下降，可能是慢阻肺急性加重期潛在的標志物，CD8+T細胞在肺組織重表達后，可使顆粒酶和穿孔素的表達升高，顆粒酶B的表達與支氣管上皮細胞損傷相關，CD8+T細胞升高增加了細胞毒性介質的表達，有助于肺部結構細胞的溶解，故也是肺氣腫形成的原因。Xuefei Qi[21]等發現在COPD的急性加重期中，CD4+T細胞的表達基因RAPGEF3的轉錄水平明顯高于COPD穩定組，而RAPGEF3通過激活cAMP，可以減弱支氣管平滑肌釋放IL-8所致的炎癥反應。

5.2 血清免疫蛋白及其他血清學炎癥指標

在一則小鼠實驗研究中發現，免疫細胞分泌的分泌性IgA（sIgA）通常附著在粘膜表面，與特異性抗原相結合，促進粘膜纖毛的清除能力，氣道中的聚合Ig受體遺傳缺陷作用或者氣道表面的sIgA的丟失，使其數量減少，可導致慢性中性粒細胞炎癥，蛋白酶及抗蛋白酶的失衡，以及小氣道和肺實質的持續損傷和重塑，同時也可作為獨立于香煙煙霧之外的因素[22]。支氣管擴張癥于慢阻肺疾病共存患者的白細胞，嗜中性粒細胞，C反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）水平較高（均P＜0.05），與沒有支擴的患者相比，COPD合并支擴的患者的血清CRP水平更高（P=0.04）[13]。支擴的存在，細菌負荷增加，外周血C反應蛋白和紅細胞沉降率增加。潘靜通過回顧性分析對比研究135列合并支擴的慢阻肺病人，血清學提示白細胞、中性粒細胞百分比、血沉、FIB值均高于單純慢阻肺患者，且差異有統計學意義（P＜0.05）[23]。

6 阿奇霉素的作用療效

阿奇霉素是大環內脂類藥物紅霉素的半合成藥物，對革蘭氏陰性桿菌如流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等有效，能可逆的與微生物的50S核糖體亞基相結合，抑制蛋白質的合成，達到抑制微生物繁殖的目的[24]。阿奇霉素可以通過激活以下機制發揮作用：阿奇霉素通過MPKA調控ERK1/2信號抑制金屬蛋白酶9（MMP9）的產生，MMP9是中性蛋白酶產生，可降解細胞外基質參與肺部炎癥；亦可通過JNK信號通路抑制TNF-α誘導的IL-8的產生；上皮細胞中粘液基因中粘蛋白5AC（MUC5AC）編碼氣道上皮細胞分泌粘液的主要核心蛋白，鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等病原體可與MUC5AC編碼的激活蛋白-1（AP-1）結合位點和活化B細胞（NF-KB）結合位點結合，刺激ERK1/2和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信號通路激活，誘導MUC5AC的表達，阿奇霉素可抑制ERK1/2磷酸化和NFKB，阻止MUC5AC的產生，以上機制的共同作用，均可使氣道粘液分泌減少[25]。Santos S指出，在造成COPD惡化常見的原因中，細菌及病毒是主要兩種，最常見的細菌是流感嗜血桿菌，其次是肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌，合并支擴后，銅綠假單胞菌也起著重要作用，針對病毒，最常見為鼻病毒，其次是副流感、流感和呼吸道合胞病毒，為了能夠減少細菌負荷，在連續給予大環內酯類藥物后，可有效減少氣道分泌物，減少病情惡化，尤其適用于癥狀頻繁加重，且經過計算機斷層掃描或經痰液分離出銅綠假單胞菌的合并有支氣管擴張的患者[26]。Pomares X針對109例重度COPD患者接受長期阿奇霉素治療后，由流感嗜血桿菌等常見微生物感染引起的COPD急性加重率顯著降低[27]，且在肺泡灌洗液中銅綠假單胞菌對阿奇霉素的敏感性也在增加[28]。盧楊飛在阿奇霉素作為實驗組,給予穩定期慢阻肺伴有慢性支氣管炎癥急性加重的患者3個月治療后，肺部啰音較前減輕，胸部CT較前改善，臨床癥狀和體征較前改善，且肺功能、呼氣一氧化碳均具有統計學意義（P＜0.05）[29]。呼氣一氧化氮主要有氣道平滑肌和嗜酸性粒細胞產生，具有舒張氣管及血管平滑肌的作用，但在炎癥作用下產生過量時，可以誘發支氣管痙攣，在一定程度上反應出急性加重期嗜酸性粒細胞型氣道炎癥顯著增高[30]。COPD患者通常是嗜中性粒細胞炎癥為主導，大環內脂類藥物有利于抗炎M2巨噬細胞的產生，增強其吞噬能力并誘導中性粒細胞調亡[29]。Pollock J 認為大環內酯類降低了IL-17的產生，IL-17是輔助性T細胞17產生的細胞因子，可以誘導炎癥反應造成肺組織損傷，張占強等研究發現，急性加重期的COPD患者血清中IL-17明顯升高，并且通過活化中性粒細胞向受損的組織聚集[31]，阿奇霉素可以通過減少IL-17阻礙細菌感染，減少急性加重的發生[28]。Choi Y通過回顧性分析，阿奇霉素在有抗菌作用之外，還可通過其減輕中性粒細胞介導的肺損傷和促進粘膜纖毛清除的免疫調節，這些作用被認為可以減少彌漫性毛細支氣管炎疾病的進展，并在連續3個月、6個月、12個月的治療后，肺功能FEV均明顯高于對照組，且在15名患者中可見到銅綠假單胞菌被根除[17]。Cui Y等指出長期使用大環內酯類藥物可顯著降低非囊性纖維化支氣管擴張癥的加重發生率，同時，長期大環內酯類藥物的治療也改善了圣喬治呼吸問卷評分估測的生活質量水平[32]。另外也應注意阿奇霉素的不良反應，例如典型的惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，出現聽力障礙，甚至導致心血管死亡增加[33]。

7 細菌溶解產物的作用機制及療效

口服微生物抗原可以誘導淋巴樣細胞從腸道的相關淋巴組織向遠處的粘膜轉移，如呼吸道，泌尿生殖道等排泄腺，并增值和分化，腸道淋巴細胞與體內廣泛存在與細胞膜和細胞核的toll樣受體TLR結合，并相互作用激活處于靜息狀態的單核細胞分化為成熟的樹突狀細胞，從而發揮抗原呈遞作用，樹突狀細胞在抗原呈遞時釋放細胞因子促進T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖，粘膜樹突狀細胞產生維甲酸，是促進漿細胞產生免疫球蛋白IgA的關鍵因素，sIgA可與細菌表面抗原結合，是特異性免疫防御的第一步，也是預防呼吸道感染的重要防線[34]。此外，吞噬細胞粘附分子表達的上調，誘導人體CD4+T淋巴細胞和干擾素IFN的產生增加，激活細胞免疫和體液免疫反應產生不同的淋巴細胞亞群，并誘導IL-10等炎癥因子參與調節免疫反應，通過刺激Th1反應并增加氣道中的CD4+/CD8+的比值[35]。細菌裂解產物（OM-85 BV）是通過化學堿性物質和過程改變蛋白質性質，達到降低抗原的免疫原性得到的由流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯氏菌、臭鼻克雷白菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌及卡他分支桿菌的裂解產物，Yin等通過薈萃分析指出，OM-85的使用可有效減少COPD的急性加重次數，并能在一定程度上避免因過度使用抗生素而帶來的抗生素耐藥性[36]。夏玉紅等研究指出，給予泛福舒（細菌溶解產物的商品名）治療穩定期COPD的患者后，患者的免疫球蛋白IgG、IgA均較治療前有升高，且補體C3水平較治療前有減低，差異均有統計學意義，并表明，泛福舒對于治療COPD患者有提高免疫功能，增強氣道的粘膜纖毛清除的能力，能夠有效降低COPD的急性發病次數，降低住院率，從而提高患者的生活質量水平[37]。

8 阿奇霉素聯合細菌溶解產物對合并存在的疾病的臨床研究

有研究指出，通過阿奇霉素聯合泛福舒對于支氣管擴張患者治療，比對咳嗽積分、痰量、肺功能計免疫球蛋白等指標，得出兩種藥物聯合對支擴的療效優于單種藥物的應用效果[38]。目前國內外尚未有更多研究兩者藥物連用對合并兩種疾病研究較少，雖然單種藥物應用研究都已證實對疾病有顯著的治療效果，仍需大量臨床應用去支持。

9 小結

綜上所述，既往人們往往忽視兩種疾病的共同存在，發病機制也仍需更多研究去證實，盡管目前通過胸部CT及肺功能等輔助檢查手段可以診斷出慢阻肺合并支氣管擴張，但是隨著大量抗生素的使用，在一定程度上增加了細菌負荷及耐藥性，細菌溶解產物的使用可以增強患者免疫力，提高患者生活質量，當然也需要更多的臨床研究證實阿奇霉素及細菌溶解產物兩種藥物聯合使用的安全性及不良事件。