中西醫結合防治血管衰老的思考與展望

趙俊男，徐鳳芹

衰老是指隨著時間的推移，體內細胞、組織、器官乃至系統生理功能逐漸退化甚至喪失的過程，因此，增齡是多數疾病最重要、最關鍵的危險因素，而血管衰老則是老齡化社會多種常見病、多發病的結構基礎。我國已經提前進入老齡化社會，65歲乃至70歲以上老年人口的比例大幅度增加，與成年人相比，老年病人往往同時患有多種慢性病，尤其是高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病等血管衰老相關疾病，給病人、家庭及社會帶來了巨大的醫療負擔。據《中國心血管健康與疾病報告2021概要》[1]推算，我國心血管病現患病人數約3.3億例，其中腦卒中1 300萬例，冠心病1 139萬例，心力衰竭890萬例，肺源性心臟病500萬例，心房顫動487萬例，下肢動脈疾病4 530萬例，高血壓2.45億例。因此，早發現、早控制或延緩血管衰老對于防控血管衰老相關疾病、應對日益嚴峻的人口老齡化問題具有重要意義[2]。

1 血管衰老的機制及干預策略

血管衰老在血管形態上表現為微血管退化、血管密度降低、平滑肌細胞分布紊亂、血管內中膜增厚、膠原增多而彈性蛋白沉積減少[3]；在功能上表現為血管新生能力降低、硬度增加、對血管舒張因子敏感性降低、收縮因子的敏感性增加等特征[4-5]。研究顯示，通過間歇性禁食、均衡營養、適度運動等生活方式的改善有助于達到延緩血管衰老的目的[6-7]。小分子藥物及靶向治療、干細胞治療仍然是當前血管衰老防治研究的重點領域[8]。研究顯示，西羅莫司可通過調節哺乳動物雷帕霉素靶體蛋白(mTOR)信號通路達到延緩衰老的效果；而二甲雙胍不僅可以通過降低血糖減少心血管疾病的風險，還可以直接作用于血管內皮細胞，改善血管舒張功能和抗凝作用[9]。煙酰胺單核苷酸(NMN)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前體，研究顯示，NMN處理后的細胞沉默信息調節因子2相關酶類1(SIRT1)信號通路可被激活從而分泌促血管生成的關鍵因子[10]。亞精胺可通過降低內皮細胞氧化損傷，減少斑塊形成，從而延緩動脈粥樣硬化性疾病的發生[11]。靶向清除血管衰老細胞，可在一定程度上減少動脈粥樣硬化斑塊的形成，并使斑塊變得更加穩定，但其研究結果目前僅停留在動物實驗階段[12]。

2 中醫藥與血管衰老

中醫學認為，血管衰老可歸為年齡相關的“陽明脈衰”，《靈樞·經脈》：“脈道相通，血氣乃行”，脈道通暢乃是體內氣血正常運行的根本條件，而血管衰老或脈道虛衰究其根本是生理性的臟腑功能減弱直至喪失，衰老始于五臟，但仍可波及六腑、奇恒之腑乃至筋骨肌肉等，但由于飲食、情志、勞累、外傷等各種病理因素的影響，該過程可過早出現導致機體早衰。

中醫學對于高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病等常見血管衰老相關疾病的防治具有獨特的優勢。首先，中醫學強調整體觀念，其治療方式往往不限于某一靶點、某一器官甚至某種疾病，而是針對病人的整體，而血管的結構特點就決定了血管衰老本身就是多靶點、多細胞、多組織乃至多器官、多系統整體參與的病理生理過程，所以其治療應該注重整體調節；第二，中醫學注重辨證論治，雖然高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中等具有血管衰老這一共同的病理機制，但是由于性別、年齡、遺傳、合并疾病、地域等影響因素的不同，在不同的個體上會呈現出多種多樣的病理特點，此時如果給予相同的藥物治療，效果往往差別很大，因此，無論是老年病還是慢性病的現代防治均強調“個體化”，這與中醫學辨證論治的內核相符；第三，中醫學“治未病”思想在血管衰老相關疾病的預防以及控制方面也十分具有前瞻性，目前，血管衰老相關疾病的干預重點已轉向預防，血管衰老的預防相對治療來講成本明顯下降，但無論是個體還是社會的受益均大幅提高。因此，運用中醫“治未病”思想指導血管衰老相關疾病的預防顯得尤為重要。

3 血管衰老相關疾病的中西醫結合防治

高血壓、動脈粥樣硬化、心力衰竭是血管衰老導致的常見心血管疾病，本團隊一直致力于血管衰老相關疾病的中西醫結合基礎與臨床研究，并取得了一些成果。

3.1 高血壓 血管平滑肌細胞在血管張力的維持中發揮重要作用，而血管張力的變化與高血壓的發生發展密切相關，血管平滑肌細胞衰老是導致高血壓的重要原因之一[13]。本團隊自2012年以來一直致力于探索高血壓的中西醫結合防治，在高血壓的中醫藥防治方面強調“以平為期”，強調平穩、安全、有效的控制血壓，延緩或改善高血壓靶器官損傷，并對高血壓的中醫分型、中成藥治療高血壓的療效等進行了系統研究。本團隊曾對中國中醫科學院西苑醫院259例住院原發性高血壓病人的臨床資料進行回顧分析，用相關檢驗對中醫證型構成比及其與高血壓靶器官損害和心血管病危險因素之間的關系進行統計分析，結果顯示，陰虛陽亢證在所調查病例中比例最高(34.4%)，肝火亢盛證病人吸煙量、飲酒量明顯高于其他證型，陰陽兩虛證病人合并冠心病比例最高(56.5%)，痰濕壅盛證病人合并腦血管病比例最高(37.7%)，肝火亢盛證病人合并左心室舒張功能受損比例最高[14]。對500例高血壓病病人進行前瞻性中醫四診調查并建立證素研究數據庫，運用頻數分析進行統計描述，結果顯示老年高血壓病病人病位單一、證素以腎為主，血瘀、痰、陰虛是其主要的病性單一證素[15]。對清腦降壓丸[16]、牛黃降壓丸[17]等中成藥治療原發性高血壓的療效與安全性進行系統評價，發布中醫藥防治原發性高血壓的循證證據圖[18]。2022年，在中國中藥協會的支持下，本團隊與吳宗貴教授團隊聯合發布《中成藥治療原發性高血壓臨床應用指南(2021年)》[19]，該指南采用國際公認的循證指南制定方法，以“循證為主、共識為輔、經驗為鑒”，由中西醫結合專家聯袂制定，自發布以來深受廣大中醫乃至西醫臨床醫師歡迎。基礎研究方面，利用網絡藥理學的方法對二仙湯[20]、蓮子心[21]治療高血壓的分子機制進行了探討，初步推測二仙湯可通過神經活性配體-受體相互作用、腫瘤壞死因子(TNF)信號通路等發揮降壓療效，而蓮子心調節血壓的機制可能涉及膜電位的去極化、血管平滑肌張力的調節、心肌舒張功能及心率的調節、多種神經遞質的信號轉導等生物學過程。

3.2 動脈粥樣硬化 血管內皮細胞衰老導致的功能障礙是血管衰老引發動脈粥樣硬化改變的首要因素和關鍵因素，衰老的血管內皮細胞各種黏附分子的水平逐漸升高，血栓調節蛋白水平降低，這些因素共同促進了動脈粥樣硬化的發生發展[22-23]。

3.2.1 活血化瘀藥芎芍膠囊防治動脈粥樣硬化的基礎研究 在動脈粥樣硬化的中西醫結合防治方面，本團隊在全面繼承國醫大師陳可冀院士活血化瘀思想及理論精華的基礎上，對活血化瘀藥芎芍膠囊防治動脈粥樣硬化開展了一系列的基礎研究[24-30]。采用單純高脂喂養法復制兔動脈粥樣硬化模型，發現芎芍膠囊能夠通過抑制兔主動脈斑塊形成減少動脈壁細胞內脂質沉積，其具體機制包括保護主動脈平滑肌細胞內Caveolin-1(CAV-1)蛋白表達，增加主動脈細胞內膽固醇跨膜轉運促進細胞內膽固醇流出，促進兔肝臟表達肝臟X受體-α(LXR-α)，促進肝臟內膽固醇代謝，推動膽固醇逆轉運過程，降低兔血漿中炎性因子水平等，達到抗動脈粥樣硬化的作用；采用氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導巨噬細胞建立RAW264.7源性泡沫細胞，發現芎芍膠囊可以激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ表達(PPARγ)/LXRα通路，上調ABCA1、ABCG1、SR-BI表達，促進泡沫細胞膽固醇外流，并抑制TNF-α、白細胞介素-1β(1L-1β)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的釋放，防治RAW264.7巨噬細胞泡沫化。

3.2.2 化濁通脈方防治動脈粥樣硬化的基礎與臨床研究 基于既往的臨床經驗與理論基礎，本團隊創造性地提出“脈濁”理論，制定化濁通脈方，開展了化濁通脈方防治動脈粥樣硬化的一系列基礎研究[31-32]，發現大劑量化濁通脈方能夠通過降低細胞總膽固醇水平，提高細胞ABCA1、SR-BI基因表達，降低PPARγ基因表達，從而實現抗動脈粥樣硬化效應[33]，后續的臨床研究也顯示，化濁通脈方顆粒可能具有調節血脂、抑制斑塊形成、改善動脈僵硬度等作用，且未見明顯不良反應[34]。

3.2.3 基于DNA甲基化探索中藥防治動脈粥樣硬化的基礎研究 本團隊近年來一直致力于DNA甲基化與動脈粥樣硬化的中醫藥防治方面的研究，DNA甲基化可能影響動脈粥樣硬化相關基因的轉錄和表達，在動脈粥樣硬化發生發展中有關鍵作用，而中草藥包括單一化合物和中藥組分，可能通過調節動脈粥樣硬化相關基因甲基化達到預防和治療動脈粥樣硬化的作用，近年來基于DNA甲基化探討解毒活血藥物梔子-川芎藥對、梔子苷等防治動脈粥樣硬化的防治作用，取得了一系列成果[35-38]。

3.2.4 其他 基于文獻計量學和網絡藥理學開展血栓心脈寧防治動脈粥樣硬化疾病的相關研究[39-40]，在中華中醫藥學會支持下，采用團體標準制定“十步法”，牽頭制定《血栓心脈寧防治動脈粥樣硬化性心腦血管病的專家共識》，以期為臨床合理使用該藥物提供明確指導，降低不合理用藥風險；開展心腦寧膠囊治療冠心病穩定性心絞痛的隨機對照研究[41-42]及網絡藥理學研究[43]。2型糖尿病病人因血管衰老導致的動脈粥樣硬化程度會進一步加重，在冠心病病人中表現為程度較重的廣泛性多支病變，預后較單純動脈粥樣硬化病人更差，本團隊在糖尿病大血管病變[44]、糖尿病合并冠心病[45]、糖尿病心肌損傷[46]的中西醫結合防治方面也做了大量的基礎及臨床研究工作，目前還承擔著《胸痹心痛中醫病證診斷療效標準示范性修訂》以及《老年高血壓中醫診療專家共識》等標準、指南、專家共識的制訂、修訂工作。

3.3 慢性心力衰竭 心力衰竭是高血壓、冠心病等多種重大心血管疾病的終末階段，也是血管衰老發生發展的晚期階段，在慢性心力衰竭的中西醫結合防治方面，本團隊對慢性心力衰竭防治指南和共識進行了相關的方法學質量評價[47]，并發表心力衰竭中醫藥防治臨床研究證據圖[48]，對中醫藥防治射血分數保留性心力衰竭進行系統評價[49]，并在國家中醫藥管理局、中華中醫藥學會支持下，牽頭制定《慢性心力衰竭治未病干預方案》，從治未病的關鍵階段即未病先防、既病防變、瘥后防復3個階段制定治未病干預方案，以期延緩或阻止病人進入心力衰竭或心力衰竭終末期。

4 小結與展望

血管相關細胞、組織的結構和功能隨著年齡的增長發生改變，各種因素累積導致血管衰老逐步加重，而血管衰老又是高血壓、動脈粥樣硬化等多種心血管疾病的發病基礎，目前西醫對于血管衰老的研究集中在機制探討、指標評價及干預靶點方面，生活方式改善固然有助于血管衰老的延緩，但具體措施仍然不明確，臨床證據不夠充分，藥物治療方面雖然有相關的基礎研究成果，但目前仍然缺乏臨床應用證據，相關不良反應仍需重視。靶向治療、干細胞等新型治療方式未來極具研究潛力，但真正走向臨床還需要時間。中醫藥防治血管衰老具有一定的優勢，主要在于其強調整體、注重個體差異、重視預防的特點，本團隊既往在高血壓、動脈粥樣硬化、慢性心力衰竭等血管衰老相關疾病的中西醫結合防治方面做了一系列工作，也提出了諸如“以平為期”防治高血壓、以“脈濁”理論指導防治動脈粥樣硬化，基于“治未病”理論與心力衰竭的分期預防的思想防止慢性心力衰竭的發生及進展等相關理論。

中西醫結合防治血管衰老的相關研究方興未艾，今后的研究將立足于中醫整體觀念、辨證論治以及治未病思想，中醫藥防治血管衰老相關疾病往往不局限在一種疾病或單個靶點，多靶點是中醫中藥的優勢所在，但也增加了研究難度，而基于系統生物學的多組學研究在揭示中藥機制方面具有一定的優勢，未來的基礎研究將結合“干”“濕”性研究，從生物信息學入手，以動物、細胞實驗研究為主干，篩選有效藥物后，更有針對性的從整體、器官、組織、細胞、分子層面探索有效藥物的作用機制，這是未來主流的研究方向之一；除此之外，高質量、多中心、大樣本的臨床研究是證實中藥有效性、安全性的“試金石”，目前開展的相關研究在質量控制、樣本規模、研究設計等方面仍有欠缺，引入循證醫學團隊，對臨床研究進行全過程、全鏈條把關是做好臨床研究的關鍵；最后，傳承與創新、臨床與科研是中醫藥發展的基石所在，全面繼承名老中醫學術思想，在臨床實踐中發現問題、解決問題，積累臨床資料，提高臨床技能依然是做好中醫藥研究的根本所在。

未來，本研究團隊將堅決貫徹習近平總書記對中醫藥工作的重要指示，以《“健康中國2030”規劃綱要》對中醫藥工作的要求為導向，充分發揮中醫藥優勢，加強中西醫結合，在血管衰老相關疾病的防治研究中，以“治未病”思想引領疾病的預防研究，根據疾病特點分階段、分人群、分地域進行精準預防；在臨床研究中積極運用循證醫學理論指導方案設計與質量控制，開展高質量臨床研究，建立臨床數據庫；匯總現階段相關文獻，總結中醫藥防治血管衰老相關疾病的證據體系；利用經典的血管衰老相關模型探索有效中藥，并對效果顯著的中藥復方、組分或單體等進行系統化的體內與體外機制研究，以期為血管衰老的中西醫結合防治研究貢獻力量。