心理應激與冠狀動脈微循環研究進展

徐 靜，秦 綱

冠狀動脈微循環是由微動脈、毛細血管、微靜脈構成的微循環系統。隨著醫學新模式的轉變及“雙心醫學”的提出，越來越多的研究表明，心理應激及其相關的焦慮、抑郁、失眠等心理疾病與冠狀動脈微循環變化互為因果。本研究從心理應激與微循環的角度探究兩者之間的關系，并對心理應激動物模型的研究現狀進行闡述。

1 應激與冠狀動脈微循環概述

1.1 應激的概述 目前，應激可以歸納為至少3種含義：一是強調環境，將應激看做是一種外部刺激；二是將應激看做反應，包括心理和生理反應；三是將應激描述為一個過程，即外部刺激和機體反應[1]。應激同疾病的聯系不是直接的，其能否引起機體的生理心理反應取決于認知評價、應付方式及社會支持等[2]。研究顯示，應激早期的心理反應與各種短期(<1年)和長期(>1年)的身心健康結局有關，包括總的身體健康狀況不佳、疼痛和殘疾增加、生活質量降低及較高的全因死亡率[3]。研究發現，應激與糖尿病、消化性潰瘍、腸易激綜合征、反流性食管炎、高血壓、支氣管哮喘、腫瘤等多種疾病的發生密切相關[4-9]。同時，有學者認為，產前抑郁、焦慮和壓力是胎兒及其產后發育遲緩、情緒和行為問題的危險因素，父母對后代的這種“代際傳播”可以通過如DNA甲基化修飾等遺傳學及社會學習理論解釋[10-11]。Nusslock等[12]提出的“神經免疫網絡假說”可能是應激狀態下易出現精神與身體疾病的機制之一。

引發應激的因素稱為應激源，本研究提及的心理應激是由心理社會應激源引起，是機體在遭遇不良事件或主觀感覺到壓力和威脅時產生的一種伴有生理、情緒和行為改變的心理緊張狀態。現實生活中，緊張的生活工作節奏、失業、突發重大生活事件和疾病等是導致人心理應激的常見應激源，在這些應激源的刺激下，如果個體不能正確應對，則可能會導致病理性應激，表現為焦慮、抑郁、認知能力降低等，嚴重影響身心健康。

1.2 冠狀動脈微循環概述 冠狀動脈微循環系統由心肌外的前微動脈(直徑200～500 μm)、心肌內微動脈(直徑<200 μm)、毛細血管(直徑5～8 μm)以及微靜脈(直徑<500 μm)組成。在無冠狀動脈狹窄的情況下，心外膜冠狀動脈對于冠狀動脈血流產生的阻力較小(1%～10%)，主要起到運輸血液的作用。毛細血管和靜脈作為主要的容量血管，其血流阻力僅為10%，卻提供90%的心肌總血容量。因此，冠狀動脈微循環是冠狀動脈血流阻力的主要來源[13]。微動脈根據直徑及調節壓力的機制分為3種類型，即大型微動脈(直徑100～200 μm)、中型微動脈(直徑40～100 μm)、小型微動脈(直徑<40 μm)，其中小型微動脈通過心肌的代謝產物如腺苷、一氧化氮(NO)等調節血管收縮[14]。冠狀動脈微循環通過調控代謝與冠狀動脈血流阻力，維持冠狀動脈血流量，為心肌供氧。然而，當微循環結構和/或功能發生異常時，心肌灌注量減少，引起心肌缺血。

2 心理應激對冠狀動脈微循環的影響機制

心外膜血管一旦堵塞就會引起心肌梗死，但近年來研究發現，冠狀動脈微血管也具有同樣重要的作用。研究表明，20%～70%的冠心病病人在精神壓力刺激下容易出現心肌缺血[15]，即發生精神壓力誘發心肌缺血(mental stress-induced myocardial ischemia，MSIMI)，影響預后[16]。在冠狀動脈無阻塞、無需冠狀動脈介入治療或不足以因運動應激導致左室功能不全的病人，在精神壓力下可以誘發左室功能障礙，使心肌血流量顯著減少[17]。何東方等[18]研究發現，冠狀動脈的病變及鈣化程度可能不是冠心病病人發生MSIMI的原因，而心理狀態可能與MSIMI的發生密切相關。而出現此類癥狀的原因可能與冠狀動脈的微循環障礙有關。

2.1 藍斑-交感-腎上腺髓質功能亢進 該系統的主要中樞效應與應激時的興奮、警覺有關，并可以產生緊張、焦慮的情緒反應。研究發現，社會心理壓力會增加焦慮、抑郁樣行為的發生，并激活下丘腦-垂體-腎上腺軸系統，引發機體的一系列反應[19]。Dakak等[20]比較了10例冠心病病人(管腔狹窄<40%)與5例冠狀動脈造影正常病人在應激狀態下左前降支冠狀動脈血流速度和去甲腎上腺素動力學，結果顯示，兩組病人在精神壓力下去甲腎上腺素的釋放、心率、血壓比較無明顯差異，而冠狀動脈造影正常組病人在壓力狀態下冠狀動脈微血管擴張明顯，冠心病組病人微血管擴張不明顯，考慮可能與α腎上腺素能受體的激活有關。研究表明，激活心臟微血管內皮上的α2腎上腺素能受體可加重內毒素誘導的心臟微血管內皮細胞活化，加重心功能障礙[21]。

2.2 血管內皮細胞功能障礙 血管內皮損傷是一個極其復雜的病理過程，與多種因素均有關，目前公認氧化應激在內皮細胞損傷及其功能變化中有關鍵作用，而機體的多種病理環境均可導致自由基大量產生，進而引起內皮細胞功能障礙。García等[22]在對年輕人群進行調查時發現，抑郁情緒在病程早期即會對血管功能產生影響。Chen等[23]研究發現，抑郁癥狀越重，血管內皮的損傷則越嚴重。血管內皮功能下降則會導致舒縮血管的活性物質水平失去平衡，引起冠狀動脈微循環功能障礙[24]。Hammadah等[25]研究同樣認為，在精神壓力狀態下，冠狀動脈微血管內皮功能較差的病人，其舒張功能降低，而內皮功能完整的病人血管舒張功能更好。該研究同時指出，冠狀動脈微循環內皮功能健康與否在一定程度上影響了冠狀動脈的擴張，進一步闡明了MSIMI在冠心病病人中發生率高且預后不良的原因。

2.2.1 炎性因子水平升高 研究顯示，動物在如固定應激、隔離應激、礦場應激或慢性輕度不可預見性應激等應激狀態下，白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)的水平上升[26-27]。高濃度的細胞因子可導致細胞外基質降解，而且IL-1、IL-6、TNF-α可以通過影響脂質的代謝進一步損傷血管內皮細胞，直接導致微循環障礙，此外，IL-6還使血管內皮的活性氧簇生成增多，激發氧化應激，引發血管內皮功能失調，加速動脈硬化[28-29]。

2.2.2 內皮依賴性血管舒張功能障礙 除了炎性因子水平升高外，焦慮抑郁情緒還可影響內皮的舒張功能。研究認為，冠狀微血管對心理應激的反應是由內皮依賴性而不是非內皮依賴性的冠狀微血管功能決定的，此外，冠狀微血管對心理應激的反應可反映在外周微血管循環中[30]。Seddon等[31]研究同樣發現，在精神壓力的刺激下，神經元型一氧化氮合酶衍生的一氧化氮會對前臂局部血管的舒縮產生影響。Greaney等[32]研究發現，在重度抑郁障礙的病人中出現由氧化應激誘導的NO依賴性血管舒張功能降低及血管平滑肌功能的改變，直接導致微血管功能障礙。而早前的研究結果[20]也同樣支持此觀點。除此之外，炎性因子水平升高會抑制內皮細胞一氧化氮合酶的活性，進而影響血管內皮功能[33-34]。但也有研究認為，NO依賴的血管舒張功能受損可能與平滑肌細胞對正常水平NO反應性改變有關[35]。

2.2.3 血管內皮細胞抗凝功能受損 氧化應激、炎性因子等因素會導致血管內皮細胞結構、功能受損，使血小板激活和聚集，共同參與微血栓的形成。抑郁還可直接使血小板功能發生改變、聚集性增強，增加抑郁癥病人血栓形成的風險[36]。

2.3 基因易感性 當遭受同等程度的心理壓力時，不同的個體反應可能會有所不同，導致不同反應的可能機制之一是遺傳學的差異。腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在神經生成、突觸形成、學習和記憶中有關鍵作用，其在精神抑郁癥發病機制中的作用現已被證實。Aslan等[37]研究認為，BDNF水平與微血管性心絞痛相關，但其具體作用機制尚需進一步探討。而國外有動物實驗研究同樣表明，BDNF Val66Met基因多態性不僅與情緒障礙的易感性增加相關，還與心血管疾病相關，認為7 d的亞慢性約束應激能誘導雜合性BDNF Val66Met小鼠血小板的生成、活化及動脈血栓的形成，而雜合的基因本身并不足以誘發血栓形成，這為心理應激與冠狀動脈微循環機制的探討提供了一個可能的研究方向[38]。此外，具有β1腎上腺素能受體特異多態性的病人比攜帶其他等位基因的病人患MSIMI的可能性高出3倍[39]。由此可見，在基因與環境的相互作用下，可表現出不同的人群特點，基因易感性人群心身疾病的患病率可能會更高。

2.4 凝血與纖溶系統紊亂 心理應激通常會導致體內的高凝狀態，這與凝血、纖溶系統密切相關[40]。研究表明，在急性精神應激如創傷性應激的病人中可引發機體的高凝狀態，其癥狀的嚴重程度與凝血因子Ⅷ(FⅧ)和纖維蛋白原相關[41]。而慢性心理壓力導致的高凝狀態則與凝血因子Ⅶ(FⅦ)和纖維蛋白原相關[42]。另一項研究表明，纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)-1也可能在應激中發揮關鍵作用，在抑郁癥病人中PAI-1水平明顯升高，且能抑制BDNF的形成(BDNF水平的降低被描述為血栓形成和抑郁之間的潛在聯系)[43]，為抑郁癥的血管假說提供了支持，而這一假說被認為是冠心病與抑郁癥之間雙向聯系的橋梁。因此，心理應激導致的機體高凝狀態與纖溶系統的抑制可能進一步增加血栓形成的可能，阻塞冠狀動脈的小血管，促使MSIMI的發生。

2.5 性格行為變化 急性或慢性心理應激會引起情緒反應、生理反應及行為異常。這3種過度的反應相互作用、相互影響。病人在焦慮、恐懼、自我認知能力降低的情況下，更易養成不良的生活習慣，如抽煙、酗酒、作息不規律、不合理飲食、運動量下降等[44]，這些危險因素均可增加冠心病及冠狀動脈微循環疾病的發病率，并降低治療的依從性，從而影響疾病的治療和預后。

綜上所述，心理應激可在多種因素作用下對冠狀動脈微循環產生影響，尤以腎上腺髓質功能及血管內皮功能為重。且多項研究表明，心理應激可能通過多種信號通路影響血管內皮細胞和(或)心肌細胞的結構及功能，如經典Wnt 通路(Wnt/β-catenin通路)[45]，核因子E2相關因子2/抗氧化反應元件通路(Nrf2-ARE通路)[46-47]等，但具體影響機制尚不明確，仍需進一步深入研究。

3 心理應激動物模型研究現狀

目前，心理應激與冠狀動脈微循環疾病的具體作用機制尚未明確，相關實驗技術也難以直接應用于人體，因此選用合適的動物應激方法，使實驗動物模擬人類在類似應激下的生理和軀體反應，對研究應激與微循環之間的影響機制至關重要。

3.1 束縛應激模型[48]束縛應激是一種非損傷性刺激，是將動物置于自制的圓柱形筒內，筒身上有若干小孔以便動物呼吸，筒底部鋪有襯布用來吸收動物的排泄物。這種方式既能將動物束縛于固定物中，在滿足動物擁有一定自由空間下產生束縛刺激的作用。根據束縛時間的長短，可分為急性和慢性束縛應激。急性束縛應激是指只給動物一次短暫(幾分鐘到幾小時)的應激，而慢性束縛應激是指在一定時間內，每天定時給實驗動物一定時間的刺激。近年來，國內外研究多采用多重復合應激法誘發動物的情緒反應，此種應激模型中應激手段更為多樣化且不可預測，不但能避免單一刺激所引起的適應性并縮短建模時間，亦可避免單一因素缺乏模擬應激客觀性的缺點，建模成功率也明顯提高。其包括一系列不可預知的低強度應激，如束縛、強迫游泳、夾尾、晝夜顛倒等模擬抑郁癥的環境誘因，以曠場行為反應及動物糖水消耗量作為觀測指標，是目前應用最為廣泛的經典慢性抑郁模型。

3.2 電擊法[49-50]為避免直接對實驗動物予以如足底電擊刺激時產生的軀體應激反應，以對照組動物為依托，實驗者對其進行各種電擊等刺激，同時將模型組動物和對照組動物置于同一環境中，以此誘發模型組動物的應激反應。其中旁觀電擊法以應激動物組旁觀電擊實驗組造模，而間接電擊激怒法則以實驗組電擊后對應激組發起攻擊的方法成功造模。這種間接刺激法雖降低了模型的軀體應激成分，是一種較為理想的情緒應激動物模型，但其所誘發的情緒成分復雜，尚需進一步研究。

3.3 雌鼠母愛剝奪應激模型[51-52]在心血管病的發生、發展及預后中，男女之間具有顯著的差異，這些差異并不能完全被傳統的心血管危險因素所解釋。臨床證實，心理問題對心血管病的發生發展具有重要作用，相較于男性，女性抑郁的發病率更高，且合并抑郁的女性冠心病病人有更高的自殺風險，預后更差。雌鼠母愛剝奪模型就是將產自同一孕鼠的雌性仔鼠隨機分為母愛剝奪組和對照組，相較于對照組，母愛剝奪組仔鼠出生20 d每日限時與母鼠分離培養，于成年后給予輕微足底電擊的急性應激進行造模。此項研究提示，母愛剝奪模型的下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸活性有著性別的差異。這對跨性別研究具有重要的意義。

3.4 重復的生存危機應激模型[53]重復的生存危機應激是一種更為自然的心理應激模型，應激強烈、不可避免又不可預知，且與社會行為有關，可以產生持久的行為和神經化學變化。建模方式是將外來雄性大鼠放入“駐地”雄鼠的籠具里，為了增加雄鼠攻擊性，建模前“駐地”雄性大鼠和正常發情的雌鼠合籠喂養，在建模時移走雌鼠，然后再將外來雄性大鼠放進入籠內；也可對大鼠每間隔72 h實施一次生存危機應激，共持續10 d(4次應激)，從而建立應激模型。

4 小 結

綜上所述，心理應激對冠狀動脈微血管的影響可能與多種生物活性物質及基因的調控相關，病人呈現出心理與軀體雙重疾病狀態，嚴重影響身心健康。但目前對于二者共病的機制尚未得出確切結論，因此，進一步研究心理應激對冠狀動脈微循環的影響機制，探討如何早期識別心臟疾病病人心理障礙并找到身、心同治的方法與手段，這對于提高我國居民健康狀況、減輕心理與疾病雙重困擾具有重要現實意義。