臨床藥師參與1例充血性心力衰竭患者治療的實踐

林 輝，盧 平，冉 英，牟銀艷，洪 鳴

（1.利川市民族中醫院，湖北 利川 445400；2.利川市元堡鄉衛生院，湖北 利川 445424 ；3.利川市東城街道辦事處衛生院，湖北 利川 445400；4.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院，湖北 武漢 430030）

心力衰竭(Heart failure) 是由心功能不全引起的以呼吸困難和疲勞為主要表現的綜合征，左心室功能受損是其主要發生原因。由于心臟在收縮期將足夠量的血液泵入循環的能力受損，在容量超負荷（充血）的情況下，鈉和水的慢性潴留會進一步擴大血管內容量，導致血管外液體積聚過多。利尿劑可通過抑制腎小管特定部位對NaCl 的重吸收來增加NaCl 的排泄，從而可消除心力衰竭導致的水鈉潴留。根據個體的臨床表現對利尿劑的使用劑量進行適當的調整能夠降低異常升高的心室充盈壓，從而可緩解呼吸困難和乏力，同時可使尿量恢復正常，從而可促進肺瘀血、腹水、外周水腫的消退。但利尿劑的精確使用幾乎完全取決于臨床醫生的判斷，充血評估和利尿劑管理標準化方法的缺乏共同導致了目前臨床上相關高度可變及潛在不良反應發生風險的居高不下。如利尿劑的使用劑量過低，會導致液體潴留，從而降低ACEI 的藥效，并使β 受體阻滯劑的應用安全性降低；而過量使用利尿劑可引起腎小管或腎小球損傷，加重先前存在的腎功能不全，并可導致低血壓[1]。有研究指出，利尿劑的使用是急性充血性心力衰竭的治療基礎。對于有液體超負荷相關體征和癥狀的急性充血性心力衰竭患者來說，利尿劑能有效加快其體內液體的代謝，緩解其由心功能不全引發的相關癥狀。在本文中，筆者主要是通過分析1 例充血性心力衰竭患者治療方案的制定過程及預后來探討臨床藥師在患者個體化治療中的作用。

1 病例資料

患者男，68 歲，1 周前休息時無明顯誘因出現胸悶、喘息，勞累后癥狀加重，伴雙下肢乏力、嗜睡、腳踝水腫、端坐呼吸及夜間陣發性咳嗽，無頭暈、頭痛、惡心嘔吐、暈厥、腹痛等癥狀。現為進一步治療收入我院。既往有高血壓、冠心病及心力衰竭病史，曾于2016 年2 月、4 月、10 月及2017 年6 月入住我院心內科進行治療。有胃大部切除手術史。有糖尿病病史。2015 年行右下肢動脈閉塞支架植入術，具體病史不詳。現用藥方案如下：1）降血壓：左旋氨氯地平，2.5 mg/ 次，po，qd；2）抗血小板：氯吡格雷，75 mg/次，po，qd ；3）治療充血性心力衰竭：伊伐布雷定，7.5 mg/ 次，po，bid；4）擴張血管：單硝酸異山梨酯，60 mg/ 次，po，qd ；5）利尿：呋塞米片，20 mg/次，po，qd ；6）使用門冬胰島素12 U-10 U-8 U ih tid+甘精胰島素8 U ih 10 pm 方案控制血糖水平。查體：T 36.2℃，P 71 次/min，R 22 次/min，BP 150/70 mmHg，神清，查體配合，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹和出血點，淺表淋巴結未觸及腫大，咽部無充血，氣管居中，雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕性啰音，下肺呼吸音低；HR 71 次/min，律齊，心界擴大，腹平軟，無壓痛和反跳痛，肝脾未觸及，雙腎區無叩痛，雙下肢中重度水腫。舌紫暗，苔薄白，脈沉細。凝血功能：APTT 43.2 s ↑，PT 14.10 s ↑，INR 1.21。D- 二聚體：1.07 mg/L ↑。PRO-BNP：6152 ng/L ↑。血象：WBC 4.41 10-9/L， RBC 5.32 10-12/L， PLT 170 10-9/L， NEUT 2.76 10-9/L。電解質：2017-09-27（Ca 1.96 mmol/L，K 3.5 mmol/L，Na 137.7 mmol/L），2017-10-01（Na 134.4 mmol/L ↓，K 3.6 mmol/L，Ca 2.09 mmol/L），2017-10-09（K 3.1 mmol/L ↓，Ca 2.05 mmol/L ↓，Na 138.4 mmol/L）。 肝 功 能：ALT 9 IU/L，AST 21 IU/L，ALB 32.8 g/L ↓，GLO 42.2 g/L ↑，A/G 0.78 ↓。腎 功 能：2017-10-01（BUN 8.2 mmol/L ↑，CREA 119 μmol/L ↑，UA 704 μmol/L ↑），2017-10-09（UA 637 μmol/L ↑）。心臟彩超及左心功能測定：1）左房及右心增大；2）左室收縮、舒張功能差；3）室間隔增厚；4）肺動脈高壓（中度）；5）三尖瓣反流（重度）；6）主動脈瓣反流（輕度）；7）二尖瓣反流（輕度）。胸部+心臟CT ：1）雙肺慢性支氣管炎伴感染性病變，雙肺氣腫，部分肺大泡形成；2）右側胸腔及右側葉間裂積液，右下肺膨脹不全，建議治療后復查；3）左側胸膜增厚，雙肺門稍大，縱隔淋巴結增多、增大；4）心影增大，主動脈及冠狀動脈壁鈣化。心電圖：竇性心律，ST-T 改變。胸部彩超：雙側胸腔積液。腹部彩超：肝靜脈增寬（瘀血肝表現），腹腔積液。雙腎及腎血管彩超：目前雙腎及腎血管聲像圖未見明顯異常。雙下肢動靜脈血管彩超：雙下肢脛前靜脈血流充盈欠佳，雙下肢動脈多發粥樣斑塊形成。診斷：充血性心力衰竭（心功能Ⅳ級）；冠心病；肺部感染；慢性阻塞性肺疾病；胸腔積液；高血壓；2 型糖尿病；2型糖尿病性周圍血管病變。

2 主要治療經過

患者入院后，給予降壓、利尿、抗血小板、調脂、平喘、抗感染及胸腔穿刺引流等治療。患者入院時水腫嚴重，給予托拉塞米10 mg iv qd（9.22-25）利尿治療，3 日后水腫控制不佳，泵入托拉塞米40 mg（9.25-27），增加劑量治療3 日后胸水及水腫仍控制不佳，改為呋塞米100 mg 泵入 qd（9.28-30），隨后患者水腫減輕。9.30-10.9 繼以托拉塞米50 mg 泵入qd，10.9 胸腹部彩超示：胸部積水嚴重，遂行胸水引流，10.9-10.11 以呋塞米80 mg iv bid 利尿。入院后一直給予螺內酯片20 mg po qd。治療后，患者的心力衰竭相關癥狀緩解，水腫減輕，病情穩定后出院。

3 主要用藥分析及患者用藥教育

3.1 主要用藥分析

3.1.1 利尿治療 1）適應證：有肺瘀血、腹水、外周水腫等液體潴留癥狀的心力衰竭患者。2）應用方法：首先計算患者的干體質量及利尿劑的維持劑量，并根據其個體情況選擇初始劑量。應從小劑量開始，體重減輕和尿量是評估利尿劑反應最常用的參數，根據患者的反應逐漸加大劑量至上限劑量。病情穩定后，則長期堅持使用此最小有效劑量，并根據患者的癥狀、體征靈活調整劑量策略。3）制劑的選擇：對于液體潴留癥狀明顯或伴有腎功能不全的患者，應首選袢利尿劑（如呋塞米或托拉噻米）。呋塞米的劑量與效應呈正相關，使用劑量可視情況調整，但不可超過上限劑量。臨床觀察數據顯示，高劑量的利尿劑可能會導致腎功能進一步惡化[2]。

3.1.2 抗血小板治療 慢性心力衰竭患者發生血栓栓塞的概率較低。存在心室擴大和收縮功能障礙的患者若合并有心力衰竭，但無其他特殊臨床表現，則無需應用阿司匹林。心力衰竭本身并不是通過抗血小板治療或抗凝治療預防腦卒中的適應證，但對于存在心內血栓、長時間不動/ 臥床情況、房顫、全身性栓塞、缺血性腦卒中、右心衰竭和肺動脈高壓等血栓栓塞高危因素的患者，是否為其應用抗血小板和（或）抗凝藥物應視具體情況決定。氯吡格雷抗血小板治療在癥狀性動脈粥樣硬化、急性冠狀動脈綜合征及接受經皮冠狀動脈介入治療患者的治療中均具有良好的應用效果。氯吡格雷經口服后起效較快，可有效抑制血小板聚集，其常規維持劑量為75 mg bid[2]。

3.1.3 穩定斑塊治療 在TC ＜4.68 mmol/L（180 mg/dL）的情況下，患者TC 的水平與其冠心病事件的發生風險呈正相關。多項臨床研究表明，他汀類藥物是調節血脂和治療血脂異常類心血管疾病最有效的循證藥物，目前已廣泛應用于臨床。此類藥物屬于綜合性調脂藥物，主要是通過阻斷減少細胞內膽固醇的合成來降低總膽固醇水平，延緩斑塊進展，調脂穩斑。此類藥物被認為是相對安全的藥物，但在實際應用時仍需要定期監測肝臟轉氨酶、肌肉相關副作用指標及血糖等指標[3]。

3.1.4 改善循環治療 中醫認為，活血化瘀類藥物對冠心病的癥狀控制具有一定的輔助作用。丹紅注射液是由從丹參和紅花中提取有效成分制備而成的中藥注射液，目前已廣泛用于心血管疾病（包括心力衰竭）的臨床治療。相關的藥理學研究表明，丹紅注射液的主要成分丹參酮ⅡA 和紅花黃對改善人體循環、增加冠狀動脈血流量、改善心臟功能均有著積極的作用，而且能有效抑制血小板的聚集。其作用機制可能是丹參酮ⅡA 和紅花黃可減少體內Ca 2+ 的過載和自由基的產生，在減少細胞凋亡的同時促進細胞收縮，改善血管生成，減緩心肌重塑，從而促進心肌功能的恢復[3]。3.1.5 長期管理 本例患者的初始治療方案包括托拉塞米、螺內酯利尿、氯吡格雷抗血小板、阿托伐他汀調脂穩斑、復合輔酶營養心肌、丹紅注射液改善循環等。但該患者同時存在充血性心力衰竭及冠心病，應盡早聯用ACEI 和β 受體阻滯劑。

3.2 患者的用藥教育

對于充血性心力衰竭患者，臨床上應視情況向其講解以下用藥知識：1）氯吡格雷為抗凝溶栓及抗血小板聚集藥物，長期服用應注意觀察用藥期間有無外周出血及消化道內出血情況。如出現異常情況，應立即停藥，及時就診。2）阿托伐他汀鈣片的作用是調節血脂，需要長期服用。服用4 ～6 周后應復查血脂水平，如LDL-C 達標（≤1.8 mmol/L），可半年后再復查。服用他汀類藥物期間可能會出現肌酶升高、肝功能異常的情況，且可能會出現肌痛、肌肉壓痛等癥狀。出院3 個月后應復查肝功能及心肌酶。對于合并有冠心病的患者，告知其在LDL-C 水平達標后仍需要長期堅持服用他汀類藥物。3）對于合并有冠心病、糖尿病的患者，告知其應嚴格控制血糖。4）告知患者富馬酸比索洛爾片為選擇性β1受體阻斷劑，長期使用可引起低血壓，并可掩蓋低血糖反應。伴有慢性阻塞性肺疾病的患者在使用此藥后可出現相關癥狀加重的情況，因此應及時進行支氣管擴張治療（如使用多索茶堿）。5）告知患者托拉塞米及螺內酯為利尿劑，會引起排尿增多，服用過程中應注意監控尿量，必要時需要進行補鉀治療。

4 討論

利尿劑的使用是心力衰竭治療的重要組成部分。有液體超負荷相關體征和癥狀的心力衰竭患者均應進行利尿劑治療。給藥應遵循循序漸進的原則，初始劑量應從小劑量開始，根據患者對利尿劑的反應（尿量變化）逐漸加大劑量至上限劑量。一旦癥狀緩解、病情相對平穩，則應長期堅持使用此最小有效劑量，并根據患者的癥狀、體征靈活調整劑量策略。對于液體潴留癥狀明顯或伴有腎功能受損的患者，應首選袢利尿劑（如呋塞米或托拉噻米）。呋塞米的劑量與效應呈正相關，使用劑量可視情況調整，但不可超過上限劑量。此藥是臨床上最常用的袢利尿劑，已知其可激活RAAS 和SNS 系統，加速HF 的進展；與呋塞米相反，托拉塞米可阻斷醛固酮受體，抑制RAAS 系統的活性。臨床觀察數據表明，與呋塞米相比，托拉塞米在癥狀性心力衰竭的治療中往往可獲益更多[4]。此藥不但可以起到保鉀排鈉與雙重利尿的作用，還可以有效舒張血管, 改善患者的心功能。藥理學研究表明，托拉塞米可作用于髓袢升支粗段，增大管腔內滲透壓，減少尿鉀的排泄，從而可降低慢性充血性心力衰竭患者低鉀血癥的發生風險。鑒于托拉塞米相對于呋塞米在心力衰竭治療中的優勢，本例患者入院時，為其進行了托拉塞米10 mg iv qd 利尿，遵循小劑量原則，效果不佳時增大劑量治療（這符合相關指南及文獻報道中推薦的治療原則）[5-6]。在達到劑量上限（40 mg）時，利尿效果仍不明顯，遂改用呋塞米并加大劑量繼續治療。治療3 d 后，患者的癥狀減輕，鑒于大劑量使用呋塞米易導致電解質紊亂，又改用副作用更小的托拉塞米進行利尿治療[7]。持續治療10 d 后，發現患者的水腫加重（考慮為頑固性水腫），遂行穿刺引流治療，并同時給予治療效果明顯的呋塞米80 mg iv bid 利尿治療[8]。醛固酮是心力衰竭的獨立影響因素，其可促進成纖維細胞的增殖，并可通過調節Ang I 受體的水平和Ang Ⅱ的相互作用來間接地引起心肌纖維化。螺內酯作為醛固酮拮抗劑，可降低醛固酮的分泌，其作用機制為對遠曲小管和集合管產生作用，增加Cl-、Na- 和水的代謝，同時減少鎂、氫和鉀離子的排泄，并改善心室的舒張功能，從而抑制心肌重構。因此，本例患者一直給予螺內酯片十分合理。利尿劑抵抗是指急、慢性心力衰竭患者應用利尿劑進行治療時，水鈉潴留和充血癥狀不能隨著利尿劑使用劑量的增大而逐漸改善。有研究指出，酸中毒、低白蛋白血癥、低鈉血癥都會對利尿劑的輸送及藥代動力學指標產生影響，而非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的使用、鹽攝入量的減少和呋塞米的重復使用都會降低腎小管對呋塞米的反應。在出現利尿劑反應受損后，主要解決策略為聯合應用兩類利尿劑、改用或聯用托伐普坦、增加血容量、糾正低鈉血癥、聯合進行多巴胺及超濾治療[9]。筆者認為，心力衰竭的治療方案應根據患者的臨床表現進行適當的調整。在日后的研究中，應該探討利尿劑抵抗應對的重要性和心力衰竭患者液體潴留的治療，以尋找克服利尿劑耐藥性的最佳策略。