基于炙甘草與生甘草化學成分、藥理作用差異的臨床應用探討

宋 雪 劉思佳 樊 建 沈 瑩 何錄文 孟祥才

黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040

甘草藥材來源于豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、脹果甘草G.inflata Bat.或光果甘草G.glabra L.的干燥根和根莖，也稱生甘草，是我國傳統(tǒng)中藥臨床最常用中藥材。甘草中醫(yī)臨床用藥量很大，素有“十藥九草”之稱。生甘草具有補脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調和諸藥的功能；炙甘草為甘草藥材的炮制品，具有補脾和胃、益氣復脈的功效，用于脾胃虛弱、倦怠乏力、心動悸、脈結代。甘草臨床應用范圍極廣，無論是單用還是作為方劑入藥都具有不可忽視的作用，大量研究表明甘草經蜜炙之后的功效作用和化學成分含量會發(fā)生變化，兩者差異較明顯[1-3]，甘草酸是甘草調和諸藥的主要成分，生甘草中含量較高，然而截至2021 年中國知網中將炙甘草用于方劑烏頭、附子、雷公藤解毒及調節(jié)諸藥之用文獻達40 余篇；炙甘草中黃酮類成分含量較高，在治療心臟疾病方面發(fā)揮主要作用，然而采用生甘草治療冠狀動脈硬化性心臟病的方劑也很多，因此基于現(xiàn)代藥理學及甘草化學成分的研究成果，其合理性有待探討。二者混用，藥效不能很好發(fā)揮，為此，本研究結合現(xiàn)代研究成果，對生甘草與炙甘草的合理使用進行探討。

1 炙甘草與生甘草的應用考證

中藥炮制能增強或改變藥物的某種功能，使其性能發(fā)生改變。甘草早在漢代就出現(xiàn)了火炙、炒制，南北朝時期出現(xiàn)了酒酥制，唐代《千金翼方》出現(xiàn)了蜜炙，宋代常使用火炙、炒制、炭制、醋炙、鹽制、漿水制、火炮、油制、膽汁制、爁制、蜜炙、煨制等多種方法；明代常使用炒制、麩制、火制、炭制、蜜制、姜制、油制、酒制等多種方法；清代常使用炒制、火制、蜜制[4]，目前基本上采用了蜜炙[5]。生甘草性甘偏涼，長于瀉火解毒、化痰止咳，炮制后的炙甘草性平偏溫，長于補脾合胃，益氣復脈。《傷寒論》（東漢）所載方劑113 首，含甘草的方劑約有70 首，其中有67 首方劑用的是炙甘草[6]，如甘草瀉心湯重用炙甘草，用于清上焦之火，緩客氣之逆，益中州之虛，和人參、大棗配伍則補氣之功大增[7]。《湯液本草》（元代）曰：“甘草生用大瀉熱火，炙用則溫能補上焦、中焦、下焦元氣… …”。《藥品化義》（明代）曰：“甘草，生用涼而瀉火，主散表邪、消癰腫、利咽痛、解百藥毒、除胃熾熱、去尿管痛，此甘涼除熱之功也；炙用溫而補中，主脾虛滑泄，寒熱咳嗽，氣短困倦，勞役虛損，此甘溫助脾之功也”。《本經疏證》（清代）曰：“除邪氣，治金創(chuàng)、解毒，皆宜生用；緩中補虛、止渴、宜炙用”。早在南北朝就出現(xiàn)了甘草的炮制，歷代也非常重視甘草的炮制，而且一直沿用至今，表明甘草經炮制后藥效發(fā)生明顯的變化，對療效產生較大影響。

2 炙甘草與生甘草的化學成分差異研究

甘草及蜜炙甘草紅外共有模式光譜具有很大相似性，甘草經蜜炙后化學成分含量發(fā)生了某種意義上的變化，但在一定程度上也保留了共有的特征[8]。

2.1 黃酮類成分的差異

甘草經過炮制后，黃酮類成分含量變化較大，其中甘草素、異甘草素、甘草苷、異甘草苷、芹糖甘草苷差異顯著[1]。研究顯示蜜炙甘草中甘草苷的含量增加了8.94%，異甘草苷含量增加了8.33%～44.25%，特別是甘草素、異甘草素等活性較高的成分分別增加了39.65% ～91.20% 和17.60%～65.69%[9-11]，但也有部分炙甘草中甘草素葡萄糖芹糖苷、甘草苷、異甘草苷的含有量均有所下降，其中甘草苷含量下降12.10%～54.62%，異甘草苷含量下降14.29%～52.38%[9]，這可能是炮制程度不同或炮制導致成分轉化，如蜜炙過程中甘草苷與異甘草苷可以形成甘草素與異甘草素[12]，然而甘草素與異甘草素活性很高，也顯示了炮制后黃酮類成分的作用發(fā)生了巨大的改變。綜上所述，炮制會使甘草中的化學成分甘草總黃酮增加或活性較高的游離黃酮含量增加。

2.2 三萜皂苷類成分的差異

甘草酸對熱的穩(wěn)定性較差，經過長時間加熱，醚苷鍵發(fā)生斷裂，脫去葡萄糖醛酸產生甘草次酸和甘草次酸3-O-葡萄糖醛酸苷[12-13]，大量研究顯示甘草酸含量降低幅度達3.74%～34.57%[9，14]。

綜上所述，炙甘草黃酮類成分較高，三萜類成分甘草酸含量較低，而生甘草則相反。甘草酸和總黃酮的差異會導致藥效及應用的差異。

3 炙甘草與生甘草的藥理作用差異研究

3.1 甘草黃酮類成分的主要藥理作用

炙甘草黃酮成分含量較高或活性較高的黃酮類成分含量較高，抗氧化、提高機體免疫力、心腦血管作用、止痛抗炎作用等與黃酮類成分相關的藥效增強。黃酮類化合物多以2-苯基色原酮為基本母核，-OH 是其主要的活性基團。酚羥基生成較穩(wěn)定的半醌式自由基并終止自由基鏈式反應，進而產生抗氧化作用。酚羥基的數(shù)量、取代位置決定著黃酮類化合物抗氧化能力，尤以C-5、C-7、C4’位為甚。B 環(huán)是黃酮類化合物抗氧化的主要活性部位，B 環(huán)上羥基數(shù)目越多則活性越強。研究證實多種心臟疾病的發(fā)病機制與活性氧的作用相關，心肌的炎性細胞及其他組織可釋放大量活性氧，導致細胞受到損傷甚至凋亡[15]。相同濃度6 種甘草黃酮類化合物清除超氧陰離子自由基的能力依次為異甘草素（61.90%）、異甘草苷（45.50%）、甘草素（11.90%）、甘草苷（0.60%）、芹糖異甘草苷（-1.10%）、芹糖甘草苷（-2.60%）[16]。異甘草素的抗氧化能力強于甘草素有以下原因：①異甘草素A 環(huán)多1 個酚羥基，增強活性；②異甘草素C 環(huán)開環(huán)，C-2、C-3 位雙鍵被保留，延長P-π 共軛體系，使整個分子的電子云分布離散，有利于B 環(huán)失電子后發(fā)生自旋。另外重要一點是，糖苷類物質分子中含有葡萄糖基，葡萄糖具有親水性，不能通過生物膜，而生物的細胞就是有內質網、線粒體等組成膜系統(tǒng)，充滿整個細胞，將細胞分成若干“小室”，因此，糖苷類成分往往會被固定在某一區(qū)域，抗氧化作用嚴重降低。研究顯示黃芩中的黃芩苷只是抗氧化物質黃芩素的儲藏形式，黃芩素的生物利用度是其苷類成分黃芩苷的7 倍以上[17-18]，升麻素的藥理活性是其對應升麻苷的3 倍左右[19]，考慮吸收因素游離的甘草素和異甘草素體內抗氧化活性將會更高。因此炙甘草在抗氧化、心腦血管、增強免疫功能等疾病方面效果更佳。這也與古代應用由于補脾合胃、益氣復脈、腹痛便溏和心悸相符合。

3.2 甘草皂苷類成分的主要藥理作用

生甘草中甘草酸含量較高，解毒、抗病毒、止咳祛痰等藥理作用較好。甘草酸及其水解產物甘草次酸與葡萄糖醛酸為甘草重要的解毒物質，解毒機理為：①甘草酸與毒物結合使其轉化為毒性較小或無毒性的物質；②甘草酸吸附毒物以解毒；③甘草酸及水解生成的甘草次酸和葡萄糖醛酸具有保肝解毒作用，葡萄糖醛酸經脫水后可與體內一些含有羥基或羧基的有毒物質結合變成無毒的化合物由尿排出體外；④甘草酸與甘草次酸具有腎上腺皮質激素樣作用，可提高機體對外界刺激的適應性；⑤甘草甜素尚具有阻抑腎上腺皮質激素的應激在肝臟的代謝功能，從而相對增強腎上腺皮質激素的應激反應作用[20]。甘草酸類成分有抗冠狀病毒、流感病毒等呼吸道病毒的作用，其機制可能與抑制病毒的蛋白合成，導致病毒復制受阻；甘草酸類成分有止咳祛痰作用，其機制為甘草酸是通過抑制黏蛋白基因轉錄，抑制黏液過度產生和氣道上皮細胞炎癥反應，可通過下調p38 和核因子-κB（NF-κB），上調NF-κB 與IkBα 結合，抑制中性粒細胞彈性蛋白酶誘導黏蛋白過表達，降低氣道黏液高分泌[21]。甘草解毒作用藥用物質基礎非常明確，生甘草甘草酸含量較高，因此解毒、抗病毒和止咳祛痰作用效果更佳。這也與古代應用于瀉火解毒、化痰止咳相符合。

3.3 炙甘草與生甘草藥理作用差異

藥材化學成分種類相同，但化學成分含量不同，必將導致藥理作用的不同。炙甘草黃酮類成分含量較高，抗心律失常、抗炎、抗氧化、調節(jié)免疫和抗菌等藥理作用都強于生甘草。生甘草三萜類成分甘草酸含量較高，解毒、止咳祛痰作用強于炙甘草。說明甘草經過炮制后，化學成分種類不變，化學成分含量發(fā)生很大變化，黃酮類與三萜類藥理作用有明顯差異，所以導致兩者藥理作用存在顯著差異。見表1。

表1 炙甘草與生甘草藥理作用差異

4 甘草與炙甘草臨床應用的探討

在不同方劑中同一中藥發(fā)揮藥效的活性成分可能不同[28]。如人參和西洋參為五加屬兩種植物；枳實與枳殼來源相同植物但采收期不同；白芍和赤芍來源于同一植物但加工方法不同，現(xiàn)代科技證明它們所含成分種類都是相同的，只是某些種類成分含量較高，該成分的藥效突出表現(xiàn)出來，而單獨作為另外一種藥材使用[29-32]。作為甘草和炙甘草，由于所含化學成分種類相同，所以也有相同的藥理作用，但黃酮類成分與皂苷類成分藥效差異較大，也會出現(xiàn)藥理作用的巨大差異，二者使用混亂很難發(fā)揮應有的藥效。

4.1 炙甘草的臨床應用

炎癥細胞及其他組織可釋放大量活性氧，心臟疾病與活性氧密切相關，導致細胞受到損傷甚至凋亡，黃酮類成分不單是減少活性氧的基本物質，還可以保護心肌細胞，但目前仍有一定數(shù)量采用甘草治療心肌炎疾病的報道。《神農本草經》中將芍藥列為上品，芍藥也是可用于保健品的中藥，表明芍藥無毒，芍藥甘草湯具有解痙、止痛、抗炎作用，其甘草的作用明顯不是調和諸藥，而是抗炎，因此要使該方劑藥效增強也應采用炙甘草，但是在目前采用生甘草也屢見不鮮。

4.2 生甘草的臨床應用

甘草的最主要的功效是解毒、調節(jié)諸藥，其藥用物質基礎就是甘草酸。通過CNKI 檢索到大量文獻采用炙甘草解毒，無疑難以充分發(fā)揮甘草應有的療效。

目前，有關小青龍湯用于治療“心下有水氣，干嘔，發(fā)熱而咳，或渴”，采用中藥止嗽散合二陳湯加減治療慢性支氣管炎，兩方劑中使用的都為炙甘草。基于現(xiàn)代藥理學及甘草化學成分的研究，顯示兩類藥材藥效差異的本質，生甘草含有較多的三萜類成分，治療鎮(zhèn)咳平喘方面疾病要強于炙甘草，因此采用生甘草可能會有更好的療效。

綜合上述，對抗心律失常、鎮(zhèn)痛、抗炎、增強免疫能力、抗氧化等有關疾病，宜采用炙甘草；對抗解毒、鎮(zhèn)咳、祛痰等有關疾病，宜采用生甘草。

5 結語

藥材療效發(fā)揮的物質基礎是相應的化學成分。炙甘草和生甘草所含化學成分種類相同而成分比例不同，導致二者的使用混亂而影響療效發(fā)揮。炮制能夠增加黃酮含量或提高黃酮類成分活性，從而在心律失常疾病方面發(fā)揮更好療效，同時三萜類甘草酸含量降低，解毒作用減弱。而生甘草含有三萜皂苷類成分甘草酸含量較高，在解毒、調和諸藥及止咳祛痰方面效果更佳，但黃酮含量較低，在治療心律失常疾病方面作用減弱。兩類成分正負顛倒，進一步加大藥理作用的差異，二者應嚴格區(qū)分使用才能展現(xiàn)應有療效。