慢加急性肝衰竭前期患者是人工肝治療的生存優勢人群：一項多中心回顧性研究

朱龍川 曾敬科 袁桂才 鄒波 甘達凱 熊墨龍

1南昌市第九醫院重癥肝病科（南昌 330002）；2贛州市第五人民醫院肝病科（江西贛州 341000）；3宜春學院第二附屬醫院感染科（江西宜春 336000）

慢加急性肝衰竭（acute?on?chronic liver fail?ure，ACLF）通常是指發生在慢性肝病或肝硬化基礎上的急性肝功能失代償［1-2］，病情兇險，病后28 d和90 d死亡率可分別高達27.8%～37.6%和40.0%～56.1%［3-4］。慢加急性肝衰竭前期（acute?on?chronic pre?liver failure，pre?ACLF）是指一種有較大可能進展為ACLF的臨床階段，具有總膽紅素急劇上升、凝血酶原活動度迅速下降等表現，若僅予常規藥物干預，pre?ACLF 90 d內死亡率可高達47.4%［5］，與ACLF預后相當。人工肝支持系統簡稱人工肝，是我國治療肝衰竭的主要手段，可改善肝衰竭的預后，尤其在肝衰竭的早中期，這種改善更顯著［6-7］。為探討在人工肝治療中pre?ACLF患者是否較ACLF患者更具生存優勢，本團隊開展了一項回顧性、多中心、觀察性隊列研究，以期指導臨床更加合理、有效的運用人工肝技術。

1 資料與方法

1.1 一般資料連續性收集2019年1月至2020年12月，南昌市第九醫院、贛州市第五人民醫院及宜春學院第二附屬醫院符合下列入選標準的患者：血清乙肝表面抗原陽性至少持續6個月以上；血清總膽紅素≥171 μmol/L；至少行1次人工肝治療。排除標準：合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染或酒精、藥物等其他原因導致的肝損傷；合并艾滋病；合并活動性結核感染；合并肝癌等惡性腫瘤；合并梗阻性黃疸；合并心、肺、腦等重要臟器的嚴重原發病；接受糖皮質激素治療；隨訪期內行肝移植治療。本研究方案經南昌市第九醫院倫理委員會審批通過（批件號：［2022］倫簡審字（02）號）并同意豁免患者知情同意。

1.2 定義與標準在慢性肝病基礎和血清總膽紅素≥171 μmol/L的前提下，若凝血酶原活動度>40%且國際標準化比值<1.5，同時不伴腹水、感染、肝性腦病等并發癥則定義為pre?ACLF［5，8］；若凝血酶原活動度≤40%或國際標準化比值≥1.5則定義為ACLF［1］。ACLF的早期、中期及晚期定義參照我國指南標準［1］。Child?Pugh評分［9］與終末期肝病模型（model for end?stage liver disease，MELD）評分［10］參考文獻標準。肝硬化與腹水的診斷需基于影像學證據。細菌感染指自發性細菌性腹膜炎、肺炎及敗血癥中的一種或幾種，均已予抗菌治療且尚未停藥。人工肝指非生物型人工肝。

1.3 分組與隨訪根據首次人工肝治療前最近一次的肝功能和凝血功能指標，將所有入選患者分為pre?ACLF組與ACLF組兩個隊列進行隨訪，隨訪時間為首次人工肝治療后12周，主要隨訪終點為死亡事件，次要隨訪終點為生存時間，隨訪方式包括查閱病歷和電話詢問。收集患者的一般資料、首次人工肝治療前的基線臨床數據及隨訪期間的預后情況。

1.4 統計學方法應用SPSS 26.0軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差或M（P25，P75）表示，組間比較采用t檢驗或Mann?WhitneyU檢驗；計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；生存資料采用Kaplan?Meier法、Log?Rank檢驗及Cox回歸（向前：有條件法）進行分析。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料的比較共納入符合標準的患者285例（南昌市第九醫院229例，贛州市第五人民醫院40例及宜春學院第二附屬醫院16例），分為pre?ACLF組52例與ACLF組233例，所有患者均完成隨訪。全組以男性為主（250/285，占87.7%），平均年齡（46.1±11.4）歲、最大73歲、最小20歲，Child?Pugh評分10.0（9.0，11.0）分，MELD評分24.4（21.1，28.6）分。其中，pre?ACLF組的年齡、肝硬化基礎、Child?Pugh評分、MELD評分、細菌感染、肝性腦病、腹水、血谷草轉氨酶及血總膽紅素的數值或占比均低于ACLF組（P<0.05），而pre?ACLF組的血小板、白蛋白、血鈉、凝血酶原活動度、國際標準化比值及甲胎蛋白均高于ACLF組（P<0.05），余基線指標無組間差異（P>0.05），見表1。全組基線無肝腎綜合征、消化道出血、感染性休克或肝肺綜合征發生。

表1 兩組的基線資料比較Tab.1 Baseline data of two groups M（P25，P75）

2.2 生存情況全組12周死亡率為29.5%（84/285）。pre?ACLF組的12周死亡率為5.8%（3/52），明顯低于ACLF組的34.8%（81/233），χ2=17.194，P<0.001；進一步將ACLF組分為早期組、中期組和晚期組，其12周死亡率依次為19.9%（30/151）、57.9%（33/57）和72.0%（18/25），均高于pre?ACLF組（依次有χ2=4.659，P=0.031；χ2=31.088，P<0.001；χ2=34.073，P<0.001）。

12周生存分析，pre?ACLF組優于ACLF組（χ2=15.873，P<0.001），見圖1；pre?ACLF組也均同時優于ACLF早期組、中期組和晚期組（依次有χ2=5.542，P=0.019；χ2=35.663，P<0.001；χ2=50.032，P<0.001），見圖2。

圖1 慢加急性肝衰竭前期與慢加急性肝衰竭患者的生存曲線Fig.1 Survival curves of patients with acute?on?chronic pre?liver failure or acute?on?chronic liver failure

圖2 慢加急性肝衰竭前期、早期、中期與晚期患者的生存曲線Fig.2 Survival curves of patients with acute?on?chronic pre?liver failure（pre?ACLF），early stage of acute?on?chronic liver failure（ACLF），middle stage of ACLF or late stage of ACLF

2.3 預后影響因素按12周的生存情況將所有患者分為死亡組（84例）與生存組（201例），以基線指標做為預后影響因素進行單因素分析，結果年齡、pre?ACLF、e抗原陽性、血白細胞、血紅蛋白、血小板、血總膽紅素、血白蛋白、血肌酐、血尿素氮、血鈉及血甲胎蛋白組間差異有統計學意義（P<0.05），見表2。將上述有組間差異的指標進一步行Cox回歸分析，結果pre?ACLF、血甲胎蛋白、血鈉、年齡、血白細胞及血總膽紅素是患者12周死亡的獨立預測因素，其中pre?ACLF患者的12周死亡風險僅為ACLF患者的0.238倍，見表3。由于pre?ACLF的定義已包含了與ACLF在凝血功能及并發癥上的區別，故該兩類指標不單獨分析。Child?Pugh評分與MELD評分包含的因素已在基線指標中體現，故該兩項評分不納入分析。

表2 12周死亡影響因素的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of predictors for 12?weeks mortality M（P25，P75）

2.4 人工肝模式與次數本研究涉及的人工肝模式包括單純血漿置換（PE）、血漿濾過透析（PDF）聯合PE、連續性血液濾過透析（CHDF）聯合PE、膽紅素吸附（PBA）聯合PE以及雙重血漿分子吸附（DPMSA）聯合PE。血漿置換量如下：單純PE為2 400～2 600 mL，PDF聯合PE為1 800～2 000 mL，CHDF聯合PE為2 400～2 600 mL，PBA聯合PE或DPMSA聯合PE為1 200～1 600 mL。人工肝治療例次：全組共行704例次，每位患者最少1次、最多7次、中位數2次；其中pre?ACLF組每位患者行2（1～4）例次，ACLF組每位患者行2（1?3）例次；死亡組每位患者行2（1～3）例次，生存組每位患者行2（1～3）例次。

3 討論

目前，有關pre?ACLF的定義尚未形成統一標準，盡管我國肝衰竭指南［1］及有關學者［5］均就pre?ACLF做出了定義，但由于缺乏可靠的循證醫學證據，尚未被普遍接受［11］。中國臺灣及國外學者習慣將pre?ACLF這一概念稱為慢性肝炎的嚴重急性加重（severe acute exacerbation，SAE），但各地采用的定義標準也不盡相同［12-13］。然而，無論是pre?ACLF還是SAE，將其作為ACLF的早期預警階段并應積極干預，已在國內外達成共識。本研究之所以參考重慶西南醫院團隊提出的標準［5］、將pre?ACLF定義為血清總膽紅素≥171 μmol/L、凝血酶原活動度>40%且不伴有并發癥，主要是基于本研究團隊針對這部分人群具有較多的人工肝治療經驗，可以提供相應的循證醫學證據。

重慶西南醫院團隊研究［5］發現，若僅予常規藥物治療，70.2%的pre?ACLF患者將進展為ACLF，90 d內死亡率可高達47.4%，而糖皮質激素干預可明顯改善這兩項指標。中山大學第三附屬醫院團隊的研究［14］也有類似發現，針對慢性乙肝SAE患者，常規藥物治療組進展為肝衰竭的比例為30.2%，死亡率為11.1%，而地塞米松治療組的這兩項指標分別為8.1%和1.6%。這些結果提示pre?ACLF或慢性乙肝SAE患者存在病情惡化的高風險、同時也是臨床有效干預的“黃金窗口期”。本研究發現，人工肝干預的pre?ACLF患者12周死亡率僅為5.8%，明顯低于上述接受常規藥物治療患者的死亡率，提示人工肝治療可改善pre?ACLF患者預后。由于上述兩項研究納入的患者均無肝硬化基礎且基線血總膽紅素水平均明顯低于本研究人群，總體病情較本研究更輕，故認為人工肝改善pre?ACLF患者預后的推論較為可信。當然，進一步行頭對頭研究將更有助于證實這一推論。另外，國外報道顯示，ACLF患者的平均治療費用是肝硬化患者的3～5倍［15］，因此，采用人工肝等方式在pre?ACLF階段進行早期干預，避免其進展為ACLF，不僅有助于改善患者預后，也有助于減輕醫療經濟負擔。

本研究發現，在均行人工肝治療的前提下，pre?ACLF患者的12周累積生存率可高達94.2%，明顯高于ACLF患者（65.2%），也均同時明顯高于ACLF早期（80.1%）、中期（42.1%）和晚期患者（28.0%）；同時，pre?ACLF是死亡的保護性因素，pre?ACLF患者的12周死亡風險僅為ACLF患者的0.238倍。上述結果表明，與ACLF患者相比，pre?ACLF患者可能更能通過人工肝干預獲益、是人工肝治療的生存優勢人群。一般來說，過度的系統性炎癥反應是肝衰竭的重要始動因素［16］，肝衰竭的發生發展涉及到急性發作、炎癥損傷、系統性炎癥反應綜合征、代償性抗炎反應綜合征到混合性拮抗反應綜合征、持續性炎癥抑制及肝細胞壞死后再生等多環節事件，上述事件的次序及程度決定著患者的預后［17］。pre?ACLF大致對應于急性發作、系統性炎癥反應綜合征這一早期階段［18］，而人工肝治療可以阻斷體內細胞因子風暴，從而促進病情走向“炎癥消退-康復”路徑，因此人工肝干預的pre?ACLF患者具有較好的生存預后。肝衰竭患者，尤其是肝衰竭中晚期患者，其病理生理紊亂更加復雜、更加不可逆，免疫功能紊亂或耗竭、肝細胞再生不良、各種并發癥打擊等等，導致人工肝干預的療效有限。另外，從本研究兩組的基線情況來看，pre?ACLF組具有更低的肝硬化基礎占比、Child?Pugh評分、MELD評分及血總膽紅素，更高的凝血酶原活動度，即更好的肝儲備功能狀態也是pre?ACLF患者成為人工肝治療生存優勢人群的重要因素。研究［19］表明，凝血酶原時間延長、高血總膽紅素、高轉氨酶等指標是慢性肝炎SAE向ACLF轉化或死亡的獨立預測因素，這也提示肝儲備功能或肝臟炎癥程度與預后相關。

本研究中，較高的血甲胎蛋白及血鈉水平是患者死亡的保護因素，而較高的年齡、血白細胞及血總膽紅素水平是患者死亡的危險因素。在排外肝癌后，血甲胎蛋白明顯升高是肝細胞再生良好的標志，因此血甲胎蛋白水平與肝衰竭生存預后呈正相關，其他學者也有類似的研究結論［20-21］。多項研究［22-23］表明，更高的血鈉水平是肝衰竭患者死亡的保護因素，與本研究結果一致。在慢性肝病患者中，低鈉血癥常與肝腎綜合征、腹水以及營養不良相關聯，這可能是血鈉水平與預后相關的部分原因。年齡越大，疾病越容易出現不良結局，這是一般規律，ACLF患者也是如此［24］。白細胞水平升高可能與感染并發癥、內毒素血癥及肝細胞大量壞死等因素有關，這些因素均可加大肝衰竭患者的死亡風險。其他研究［24-25］也證實了高白細胞水平或高中性粒細胞百分比是ACLF患者死亡的獨立危險因素。血總膽紅素水平是肝臟損傷嚴重程度的直接反映，因此其水平越高，越預示結局不良。相關研究［26］也證實，高血總膽紅素水平是疾病向ACLF進展以及ACLF死亡的獨立預測因子。

總之，與ACLF患者相比，pre?ACLF患者是人工肝治療的生存優勢人群，pre?ACLF可能是人工肝治療的黃金窗口期。