唑來膦酸聯合雙醋瑞因對絕經后骨質疏松合并早中期膝骨關節炎療效

曾立 王永才 邢更彥 閆冰

1.四川省樂山市人民醫院關節外科，四川樂山 614000；2.中國人民解放軍總醫院第三醫學中心骨科中心，北京 100039

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以膝關節軟骨及軟骨下骨損傷為特征的關節疾病，膝關節的疼痛、僵硬、關節變形及功能障礙是其主要癥狀，病情嚴重者將導致肢體殘疾[1]，晚期將不得不接受全膝關節置換術[2-3]，給患者及社會帶來沉重的經濟負擔[4]。隨著我國社會老齡化，KOA 的發病率也隨之上升。國外研究顯示，而在60 歲以上人群中KOA 患病率高達50%[5]，是致殘的主要疾病[6-7]。KOA 患者多為高齡，骨質疏松癥高發。近年來研究發現，KOA 患者的骨密度不僅低于自身以前，而且比同齡非KOA 患者明顯降低。骨質疏松癥與KOA 在發病過程中互為因果。骨質疏松癥與KOA 之間流行病學、發病機制、遺傳基因及激素水平的伴行性已經得到了大量的隨機對照試驗證實。唑來膦酸是目前臨床上最常用且有效的第三代雙膦酸鹽類藥物，可以通過抑制破骨細胞骨吸收治療絕經后骨質疏松癥[8]。多項研究證實，雙醋瑞因及其代謝產物大黃酸可以抑制炎癥反應，刺激轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的生成，誘導軟骨基質物質形成，促進軟骨修復[9-11]。然而，目前國內外對唑來膦酸聯合雙醋瑞因治療絕經后骨質疏松伴早中期KOA 研究報道較少，需要更多的臨床及實驗研究證實其治療作用及作用機制，為臨床提供更安全、有效的治療方法。故本研究以40 例絕經后骨質疏松伴早中期KOA 患者為研究對象，研究唑來膦酸聯合雙醋瑞因得出治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年12 月至2020 年12 月四川省樂山市人民醫院關節外科門診就診的40 例絕經后骨質疏松伴早中期KOA 患者為研究對象。納入標準：①早中期KOA；②診斷為骨質疏松；③同意本研究并簽署知情同意書。排除標準：①意識障礙；②腫瘤；③嚴重肝腎功能異常；④心肺功能異常；⑤合并急慢性感染；⑥膝外翻或膝內翻＞15°；⑦患有其他嚴重疾病不適宜本研究；⑧對所服用的藥物有過敏史；⑨對所服用的藥物有禁忌證。采用隨機數字表法將其分為試驗組和對照組，各20 例。試驗組男11 例，女9 例；年齡53～68 歲，平均（60.15±4.99）歲；骨密度水平T 值-1.42～-2.32，平均（-1.91±0.35）。對照組男10 例，女10 例；年齡50～69 歲，平均（69.55±5.56）歲；骨密度水平T值-1.46～-2.34，平均（-1.94±0.31）。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。本研究符合世界醫學協會制定的《赫爾辛基宣言》。

1.2 治療方法

對照組給予抗骨質疏松藥物鈣爾奇（惠氏制藥有限公司，生產批號：BS9C）300 mg/次，1 次/d；唑來膦酸（瑞士諾華制藥有限公司，生產批號：SADU1）5 mg/次，1 次/d；試驗組在對照組的基礎上給予雙醋瑞因（昆明積大制藥股份有限公司，生產批號：17190）50 mg/次，2 次/d。兩組均治療12 個月。

1.3 觀察指標

兩組分別于治療前、治療1、6、12 個月評價骨關節炎指數、疼痛指數、視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分。骨關節炎指數采用西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（the Western Ontario and Mc-Master Universities osteoarthritis index，WOMAC）[12]評分量表進行評估，該量表從疼痛、僵硬和軀體功能評價膝關節的結構和功能，并記錄總積分；疼痛指數使用Lequesne 評分法[13]量化評分，包括晨僵或起床后膝關節的疼痛、站立30 min 后、走路時膝關節的疼痛、最大步行距離；VAS 評分[14]：滿分10 分，0 分為無痛，1～3 分為輕度疼痛，4～6 分為中度疼痛，7～10 分為重度疼痛。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差（）表示，不同時間點的比較采用重復測量方差分析，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用例數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不同時間點WOMAC 評分比較

整體分析發現：兩組WOMAC 評分組間、時間比較，差異有統計學意義（P<0.01）。進一步兩兩比較，組內比較：兩組組內不同時間點WOMAC 評分比較，差異有統計學意義（P <0.05）；組間比較：治療1、6、12 個月，兩組WOMAC 評分比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組不同時間點WOMAC 評分比較（分，）

表1 兩組不同時間點WOMAC 評分比較（分，）

注與本組治療前比較，aP ＜0.05；與本組治療1 個月比較，bP ＜0.05；與本組治療6 個月比較，cP ＜0.05；與對照組同期比較，dP ＜0.05。WOMAC：西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數

2.2 兩組不同時間點Lequesne 評分比較

整體分析發現：兩組Lequesne 評分時間比較，差異有統計學意義（P ＜0.01）。進一步兩兩比較，組內比較：兩組組內不同時間點Lequesne 評分比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；組間比較：兩組不同時間點Lequesne 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組不同時間點Lequesne 評分比較（分，）

表2 兩組不同時間點Lequesne 評分比較（分，）

注與本組治療前比較，aP ＜0.05；與本組治療1 個月比較，bP ＜0.05；與本組治療6 個月比較，cP ＜0.05

2.3 兩組不同時間點VAS 評分比較

整體分析發現：兩組VAS 評分組間、時間比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。進一步兩兩比較，組內比較：兩組組內不同時間點VAS 評分比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；組間比較：治療1、6、12 個月，兩組VAS 評分比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組不同時間點疼痛VAS 評分比較（分，）

表3 兩組不同時間點疼痛VAS 評分比較（分，）

注與本組治療前比較，aP ＜0.05；與本組治療1 個月比較，bP ＜0.05；與本組治療6 個月比較，cP ＜0.05；與對照組同期比較，dP ＜0.05。VAS：視覺模擬評分法

3 討論

KOA 與骨質疏松癥是中老年人群的常見病、多發病[15]，其給患者及社會帶來沉重的負擔，并且隨著社會老齡化的不斷進展，這種負擔還在不斷加重[16-17]。KOA 發病機制復雜，至今尚未完善明確[18]。衰老是KOA的獨立危險因素[19]，近年來許多研究報道，骨質疏松與KOA 在老年患者群體中是一種互為因果、惡性循環的關系，因為膝關節軟骨下存在骨質疏松，而繼發于長期不良應力刺激的膝關節面發生塌陷導致關節軟骨受力不均，產生關節軟骨剝脫[20]，骨贅隨之形成，這些因素會誘發和加速KOA 的發生發展，而骨關節炎患者又會因為疼痛限制關節活動，減少運動，從而缺乏鍛煉產生失用性骨質疏松，又會影響KOA 疾病的發生發展，形成了一種惡性循環[21]。再者，絕經后婦女的KOA 畸形不僅僅與關節的軟骨退變有關，與骨質疏松導致的骨結構改變更是密切相關[22]。所以，及時開展針對性治療，改善患者的病情，減輕社會負擔已經成為相關的臨床研究熱點之一。

目前，指南將患者教育、有計劃的鍛煉和減肥作為KOA 患者的核心治療[23]，非甾體消炎藥作為一線治療方案[23-25]。而對于早中期KOA 合并骨質疏松癥患者，既往常規應用單純治療KOA 的方案往往治療效果達不到預期，隨著近年來相關研究的深入及對這兩種疾病的理解不斷加深，臨床上將雙膦酸鹽類藥物逐漸應用到治療當中。唑來膦酸作為雙膦酸鹽類第三代經典藥物，其能夠與骨中羥磷灰石結合，具有抑制骨吸收的作用。在細胞水平，其能夠抑制破骨細胞，讓破骨細胞通常僅存在于骨表面上，但不具有明顯的吸收活性[26-27]。

本研究選取了40 例絕經后骨質疏松伴早中期KOA 患者為研究對象，試驗組在補充鈣劑的基礎上采用唑來膦酸和雙醋瑞因治療。本研究結果顯示，治療1、6、12 個月，兩組WOMAC 評分比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。提示唑來膦酸聯合雙醋瑞因治療絕經后骨質疏松合并KOA 有較好的鎮痛和促進功能恢復的效果。對KOA 患者而言，唑來膦酸能夠通過抑制破骨細胞骨吸收，促進破骨細胞凋亡，從而提升患者骨密度，此外口服雙醋瑞因可以調節細胞因子，促進軟骨蛋白多糖形成[28-29]，進而減緩KOA 患者的疼痛。有助于患者運動量的增加，減輕廢用性骨質疏松，緩解KOA 的發生發展，將既往的惡性循環變成一種良性循環。

綜上所述，唑來膦酸聯合雙醋瑞因治療絕經后骨質疏松合并早中期KOA 具有明顯的治療效果，減輕膝關節疼痛，提升膝關節功能，延緩疾病發展，值得臨床推廣。