膿毒癥急性腎損傷的血流動力學等機制與治療研究進展

黎 輝，岑金秋，劉 衡，班銀燕，李朝鋒，陶斌文，吳杏起

（百色市人民醫院重癥醫學科，廣西 百色 533000）

膿毒癥是危重癥患者急性腎損傷的主要致病原因之一[1]，其發生與感染有關，患者表現為反應失調、器官功能異常，嚴重者可發生多器官功能障礙或死亡。膿毒性休克是膿毒癥的危重預后，也是引發急性腎損傷的重要危險因素。一旦患者確診膿毒癥，且疾病進展控制不當，累及腎臟，排除其他可能致病的危險因素，即可確診為膿毒癥急性腎損傷[2]。該病發生率約為11.7%，在ICU中十分常見，好發于高齡人群，年齡是膿毒癥急性腎損傷的危險因素，女性發病率高于男性[3]。另外，若患者患有肝病、惡性腫瘤、心力衰竭、糖尿病、腎病等，罹患膿毒癥急性腎損傷的風險更高[4]。關于該病的治療，目前尚無特效藥，治愈率較低。這就要求進一步梳理對膿毒癥急性腎損傷發病機制的認識，掌握疾病的發生、進展原理，推動疾病治療方案優化。本研究就膿毒癥急性腎損傷的血流動力學等發病機和治療方法進行綜述。

1 低血流動力學狀態對疾病的影響

既往研究提出，膿毒癥急性腎損傷疾病的發生與腎小管細胞缺血缺氧性損傷有關，并認為低血流動力學、腎臟缺血灌注是導致膿毒癥急性腎損傷發病的主要原因[5]。臨床發現，罹患膿毒癥的重癥患者，機體靜脈血淤積，導致靜脈容量增大，血管通透性提高，出現全身低血壓情況[6]。既往治療膿毒癥急性腎損傷，采取的主要對策是恢復腎臟血運；而越早改善血流動力學狀態，患者預后越理想。

但也有一些研究對腎臟缺血引發急性腎損傷提出了質疑。王雷等[7]進行了一項動物實驗，結果發現，腎臟低血流動力學狀態對急性腎損傷的影響存在時間窗，32 min內阻斷大鼠單側腎血流，沒有出現重度急性腎損傷，而當阻斷時間為32～36 min時，急性腎損傷發生率急劇增加。提示膿毒癥急性腎損傷的早期腎臟低血流動力學狀態并非疾病的主要發生機制，但也要引起重視，注意研究人體腎臟失灌注下的急性腎損傷病情進展臨界點，把握治療時間窗。

賈平等[8]研究腎臟缺血預適應（雙側腎蒂夾閉15 min）技術對脂多糖誘導腎損傷及小鼠的實際腎組織損傷情況，結果發現，經過腎臟缺血預適應干預，小鼠的腎組織損傷較輕，提示短期內的腎臟缺血或許對腎功能影響輕微。宮銘等[9]研究的對象為雙側腎臟缺血再灌注的實驗小鼠，發現雙側腎臟缺血再灌注，仍會導致急性腎損傷；但導致急性腎損傷的原因可能是再灌注間隔超出治療時間窗要求，或是雙側腎臟缺血加重基礎病情所致，因此更加需要加強治療效率，明確腎臟缺血再灌注的治療時間窗，把握治療時效性，尤其需要確定雙側腎臟缺血對象的治療時間窗。

另外，在低血流動力學狀態對疾病影響的機制研究中，還有一類較為特別的研究課題，即“再灌注損傷”問題。該問題是指恢復腎臟血液灌注狀態，解決腎臟缺血缺氧性損傷時，造成腎臟二次傷害的問題。臨床認為，腎臟細胞若長期處于缺血缺氧狀態，將面臨持續凋亡的風險，導致腎衰竭，并釋放損傷相關分子模式，導致無菌性炎癥反應，使患者病情進一步加重，引發不良預后[10]。在疾病治療過程中，若腎臟內部血液循環情況得到糾正，會導致腎臟中產生大量羥自由基與氧自由基，對生物膜中多不飽和脂肪酸進行降解，導致脂質過氧化反應，對細胞與線粒體膜的結構功能造成不良影響，還會導致核酸損傷，并加劇細胞凋亡進程。細胞內鈣離子超載，加速腎臟細胞功能障礙。因此臨床在治療膿毒癥急性腎損傷疾病時，要強調對再灌注損傷問題的關注與及時救治。

2 高血流動力學狀態對疾病的影響

人體心排出量因低血壓與全身血管擴張而提升，全身血管舒張也會影響腎臟血運。加上出球小動脈的基礎張力高于入球小動脈，因此出現偏向性出球小動脈舒張，此時人體腎臟循環表現為“高血流-低血壓”狀態，而腎小球濾過率將不再受腎臟灌注量增加的情況影響而上升。但臨床未見高血流動力學狀態與腎臟灌注量升高在時間關系上的研究，此為臨床研究的不足之處。

有學者提出[11]，高血流動力學狀態是導致膿毒癥急性腎損傷的危險因素。喬實等[12]在順鉑誘導的急性腎損傷動物實驗中發現，研究用兔的血流灌注指數在急性腎損傷確診后的稍晚時間發生變化。提示若膿毒癥急性腎損傷患者的腎臟處于高血流動力學狀態，腎臟血流灌注隨著心排出量的升高、血流循環的加快，腎臟血液灌注量也提高，甚至可將心排出量納入患者腎臟血運灌注的監測指標。

關于高血流動力學狀態下膿毒癥急性腎損傷發生發展的原因分析，可能是由于疾病進展的過程中，雖然人體維持高血流動力學狀態，腎臟血流維持不變甚至加大，但維持腎臟皮質功能的腎內血流重新分布，并令皮髓質交界處出現缺血缺氧性損傷，介導了腎小管損傷，導致膿毒癥急性腎損傷的發病[13]。但上述發病機制仍處于探索階段，暫未發現能佐證上述觀點的研究。

3 膿毒癥急性腎損傷的腎臟血流變化

膿毒癥急性腎損傷的發病可能與腎臟失灌注狀態的關聯不大，而與高血流動力學狀態有一定關聯，但也有研究認為，所有的急性腎損傷問題，其發生與進展均與腎臟血流減少有關；而與患者全身血壓、心排出量的大小無關[14]。急性腎損傷病情惡性進展，可能是腎內因素所致，腎內因素能夠直接影響患者的腎臟血流灌注情況，加大血管阻力。

鄭國營等[15]研究結果發現，膿毒癥急性腎損傷患者的血流阻力指數高于單純膿毒癥患者。唐敏娟[16]研究發現，相較于血運情況，患者腎小球濾過率、左室射血分數越低，急性腎損傷的風險越高，并認為腎小球濾過率是急性腎損傷的重要影響因素，比腎臟血運篩查疾病的敏感性更高。

葉聲等[17]認為，腎小球濾過率對膿毒癥急性腎損傷患者的診斷價值高，且胱抑素C是其內源性標記物；導致患者腎小球濾過率異常變化的主要原因在于患者腎素—血管緊張素—醛固酮系統的變化，對血液和循環血容量的維持作用產生影響；其過度激活甚至會導致機體炎癥反應加重，并進一步介導患者腎臟血管阻力的變化，改變患者內環境，加劇病情的發生與進展。

有研究顯示，腎動脈血流入腎小球毛細血管網后，最后經由腎靜脈分支流出[18]。腎髓質血管的解剖情況十分復雜，一般腎臟血流總量的5%～15%會直接流入髓質。相較于內層髓質的血流情況，外層髓質血流量更高。人體腎髓質血流情況變化范圍大，這是由于人體血容量狀態存在一定程度的個體差異，同時受利尿環境的影響，人體血液流速將進一步加快。在不同情況下，受檢測設備的影響，人體血流速度也會存在較大波動。近髓質與皮髓交界處的出球小動脈為供應髓質的血管源，內皮細胞層比其他出球小動脈更厚。近髓質出球小動脈發出的血管相互平行下降至髓質，最終成為毛細血管叢。髓質內層血管出現類似“發夾”型的轉折，生成升支靜脈血管，并與降支血管平行。當發生膿毒癥時，腎臟的供氧平衡被破壞，將導致腎臟內微血管功能出現損害。

4 膿毒癥急性腎損傷的其他機制

4.1 免疫功能紊亂 膿毒癥是嚴重的感染性疾病，患者機體存在較為嚴重的炎性反應；此時機體免疫細胞被激活，凝血功能啟動，加之血中大量代謝產物的釋放，造成人體免疫功能紊亂。患者體內免疫細胞引發的各種免疫機制與膿毒癥急性腎損傷的發生發展有一定關聯。炎癥反應是導致膿毒癥急性腎損傷患者病情進展的重要因素，而早期的炎癥反應，可能導致患者體內炎性細胞的激活與釋放過早。因此，患者疾病晚期可能會出現大量免疫細胞凋亡及炎癥介質枯竭的情況。機體處于免疫抑制狀態，會導致炎癥損害程度愈加嚴峻，加重病情惡性進展[19]。

4.2 凝血功能障礙 當患者出現膿毒癥急性腎損傷疾病時，患者可能合并有彌散性的凝血功能障礙，病情預后較差。凝血功能障礙可能貫穿于膿毒癥急性腎損傷患者全程病期，導致患者出現其他功能性障礙[20]。為此，臨床在收治膿毒癥急性腎損傷患者時，需要加強對其病期合并彌散性凝血功能障礙問題的關注，預防凝血功能異常惡化，對改善病情惡性進展有益。

4.3 腎小管上皮細胞適應機制 腎小管上皮細胞適應機制為腎臟在缺血缺氧環境下的保護機制。膿毒癥急性腎損傷患者腎小管細胞可能并未受到破壞，或受破壞程度較低，表現為局部損傷問題。膿毒癥急性腎損傷疾病的進展，與腎小管上皮細胞的適應機制存在一定關聯。分析原因，可能與患者體內節能代謝機制的激活、細胞周期停滯、線粒體的自噬機制等因素有關。提示針對腎小管細胞的檢查，可能并不具備對膿毒癥急性腎損傷疾病的診斷與病情監測價值[21]。

5 血流動力學視角下膿毒癥急性腎損傷的診治

5.1 診斷 膿毒癥急性腎損傷是導致患者危重預后的重要疾病因素[22]。患者后期可能會出現水電解質紊亂、靜脈血栓等一系列并發癥，可能導致消化道與多系統癥狀。為改善患者預后，臨床提出對患者要及早診斷、及早干預。

關于膿毒癥的疾病診斷，首先可以明確，患者病期存在一定程度的炎癥反應與感染情況；因此常規感染與炎性因子檢查能夠在一定程度上反映病情的發生與進展。一般可采用病原菌或細菌培養檢查進行診斷，最常見的指標有C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等。若患者合并急性腎損傷，診斷則存在一定局限性。針對此類患者，常見診斷方式為尿檢與血肌酐檢查，一般通過檢測血肌酐濃度，實現對患者腎小球過濾量的科學評估。若患者腎小球過濾量低于正常值，則認為膿毒癥患者病期合并一定程度的腎功能損害。但由于腎功能障礙的發生與進展屬于慢性病理變化過程，只有當患者病情進展至一定程度后，才會導致患者血肌酐水平異常，因此僅通過血肌酐與常規尿檢進行檢查，診斷效能欠佳。

因此，可通過檢測血流動力學，對患者膿毒癥急性腎損傷的合并情況進行分析，提高診斷效率。當急性腎損傷問題發生后，受內毒素影響，機體免疫反應被激活，加速腎小管細胞的凋亡進程。當凋亡細胞碎片積聚至一定程度后，將誘發血栓問題，致使患者出現雙側腎動脈血流量下降、血流阻力值升高等問題。基于對上述發病機制的認識，檢測患者雙側腎動脈血流量與阻力值，能夠一定程度上評估疾病的發生情況。與此同時，膿毒癥急性腎損傷患者機體存在一定程度的炎癥反應，此時機體TNF-α進行傳導，損害腎實質，同時令腎臟血管收縮。醫方通過超聲檢查的方式，探測患者舒張期與收縮期低血流速度與血流阻力值，能夠有效評估患者是否出現腎損傷問題，便于后續疾病診斷與治療方案的制定。

5.2 治療 膿毒癥急性腎損傷的治療，可從血流動力學的方向入手。目前最常見的干預對策是靜脈補液，能夠改善患者的腎臟灌注水平，緩解因腎內因素導致的腎臟灌注問題。毛小強等[23]研究證實，靜脈補液能夠在一定程度上預防膿毒癥患者發生急性腎損傷，對比的補液是乳酸林格氏液與生理鹽水，其中前者合并急性腎損傷的發生率為17.35%，后者則為23.00%，更推薦使用乳酸林格氏液進行液體復蘇。生理鹽水液體復蘇的不足，是由于其屬于高氯酸性溶液，可能會導致一定程度的高氯性酸中毒癥狀，使腎臟血流進一步受到影響，因此輸液后患者合并急性腎損傷的發生率更高。這是由于液體復蘇只能在一段時間內改善膿毒癥急性腎損傷患者的心排出量與腎臟灌注情況，血液稀釋與腎臟灌注量的增加相抵，原則上腎臟的缺氧性損傷問題仍然存在。一旦液體過負荷，將會導致腎間質壓力提升。楊曉玲等[24]認為膿毒性休克患者早期接受30 mL/kg靜脈補液缺乏大量證據支持，臨床制定靜脈補液劑量應當更加謹慎，避免膿毒癥液體過負荷引發的不良預后。當然，臨床在制定補液治療時，還需要考慮到液體成分帶來的不良反應風險等。

升壓藥物可有效緩解膿毒癥急性腎損傷患者的高血流動力學狀態，進一步改善血管的過度舒張問題。同時升壓藥物能夠緩解甚至糾正患者機體高血流低濾過壓的循環狀態，改善腎小球的血流動力學，提高出球小動脈張力與腎臟灌注壓，進而改善患者病情。但需要注意，升壓藥物服用后的血管收縮現象可能會使腎臟血管血量灌注減少，因此需要謹慎應用。常見的升壓藥物有去甲腎上腺素。有研究顯示，在膿毒癥急性腎損傷患者的治療中，若患者病情處于早期，應用去甲腎上腺素可以獲得良好預后，提升患者生存率[25]。但去甲腎上腺素治療膿毒癥急性腎損傷患者，可能導致患者出現腎內分流情況，并繼發髓質缺氧情況，令腎功能損傷加劇，不利患者積極預后。因此，關于升壓藥物治療膿毒癥急性腎損傷疾病，尤其去甲腎上腺素的使用還需謹慎。關于去甲腎上腺素治療膿毒癥急性腎損傷疾病的有效性，尚需要大量研究佐證。

雖然持續性腎臟替代治療基于膿毒癥急性腎損傷的炎癥機制，但該項治療技術畢竟與血液運輸有關，尤其在膿毒癥急性腎損傷患者腎臟高血流動力學狀態下，凈化血液將有助于病情的進一步改善，避免病情惡化[26]。在持續性腎臟替代治療下，患者體內血液中溶質、炎癥介質與可能導致機體免疫失衡的細胞因子被清除，凈化后的血液被回輸并流經腎臟，能夠有效避免因血液因素導致的不良預后。有學者[27]就不同血液凈化方式下膿毒癥急性腎損傷患者血流動力學與預后的影響進行研究，結果顯示，持續性腎臟替代療法對膿毒癥急性腎損傷患者腎功能復舊的治療有效率達92.3%，Ⅰ期患者存活率達78.6%，治療效果優于間歇性血液透析治療。究其原因，膿毒癥急性腎損傷發病機制復雜，患者伴有嚴重的炎癥反應，且存在腎缺血低灌注情況，導致血流動力學不穩定、容量負荷過重與高分解代謝。持續性腎臟替代療法彌補了間歇性血液透析“非生理性”的治療不足，在膿毒癥、急性腎損傷等疾病中的應用較為頻繁[28]。綜上，認為持續性腎臟替代療法對膿毒癥急性腎損傷的療效確切、安全性較好。

6 小結與展望

膿毒癥急性腎損傷患者高血流動力學狀態更為常見，雖然患者機體處于高血流動力學狀態、心排出量較高，但受腎內因素的影響，腎臟可能仍然存在血運問題。本研究發現臨床相關研究仍有缺失，或循證證據不足，例如缺少對腎臟缺血下急性腎損傷發病時間的確定、血流動力學下相關藥物的療效對比等。總而言之，血流動力學改變是膿毒癥急性腎損傷的重要致病因素，研究血流動力學問題，并以其為切入點研究膿毒癥急性腎損傷的治療，有助于疾病研究的多元化發展，未來可沿著血流動力學方向研究，進一步認識疾病、改善患者治療預后。筆者將投入更多精力在膿毒癥急性腎損傷的血流動力學研究領域，以期為疾病的治療貢獻更多力量。