同型半胱氨酸與高血壓頸動脈粥樣硬化關系的研究進展

劉艷萍，覃海城，梁 娜

（1.廣西壯族自治區職業病防治研究院檢驗科；2.廣西壯族自治區職業病防治研究院體檢中心；3.廣西壯族自治區職業病防治研究院超聲診斷科，廣西 南寧 530021）

受遺傳、生活習慣及精神壓力等因素的影響，近年來高血壓患者呈現上升趨勢，且好發于中老年人群。高血壓是臨床最為常見的慢性疾病，因疾病隱匿、進展緩慢，患者多合并心、腦血管病變[1]。頸動脈為人體血管中常見動脈粥樣硬化發生部位。大動脈粥樣硬化性腦梗死發生的獨立危險因素為動脈硬化性血管病，其中動脈粥樣硬化為發病基礎，作為一類多因素導致的炎癥反應性疾病，炎癥貫穿于頸動脈粥樣硬化形成全過程，是腦血管疾病發病的主要病理因素，因此，加強頸動脈粥樣硬化預防，可進一步降低腦梗死等疾病發生率。相關研究指出，高血壓會促進動脈粥樣硬化，同型半胱氨酸（Hcy）參與高血壓發生及發展，與動脈粥樣硬化斑塊的形成緊密相關，為動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的獨立危險因素，同型半胱氨酸濃度每升高3 μmol/L，缺血性心臟病的風險增加10%，卒中的風險增加17%[2]。Hcy在高血壓并發動脈粥樣硬化患者凝血系統的研究較少。本對Hcy在機體內代謝機制、促進動脈粥樣硬化形成機制及防治高同型半胱氨酸血癥進行綜述，現報道如下。

1 Hcy的代謝與頸動脈粥樣硬化的關系

1.1 Hcy的生物活性 Hcy多存在于肌肉、肝臟，可生成細胞毒性含硫氨基酸，Hcy主要來源于食物中蛋氨酸，其次為蛋氨酸、半胱氨酸代謝生成的中間產物，當前Hcy代謝多見于下述兩種途徑，甲基化后生成蛋氨酸、絲氨酸，此時葉酸、維生素B12、維生素B6等輔助因子影響下，通過縮合反應作用下，形成胺硫醚；另一種途徑則為5-甲基四氫葉酸甲基轉化形成酶催化甜菜堿-同型半胱氨酸為甲硫氨酸，維持機體甲基化、抗氧化。

1.2 Hcy與頸動脈粥樣硬化 高水平Hcy會影響血管內皮功能、脂質代謝，并增加動脈粥樣硬化作用斑塊及血栓發生率，此時頸動脈狹窄程度加重。研究指出，與未合并高Hcy高血壓患者比較，合并高Hcy的高血壓患者炎癥因子水平偏高，且頸動脈結構、功能受損程度加重[3]。有研究表明，Hcy血清每降低3 μmol/L時，腦卒中、心腦血管事件發生率降低19%、11%[4]。Hcy參與頸動脈不穩定型斑塊多見于以下兩個方面：①機體高水平Hcy會對血管內皮細胞生成造成影響，激活凝血功能及纖溶功能障礙、生成炎癥因子，造成血小板聚集，機體大量增殖平滑肌細胞，增加頸動脈內膜潰瘍發生率，導致頸動脈不穩定斑塊形成。同時，機體血清Hcy濃度增高后，炎癥反應增強則激活氧化應激、細胞質內質網，免疫反應損傷內皮細胞結構、功能，對頸動脈斑塊穩定性造成影響。②機體高水平Hcy會影響頸動脈內膜微生物、低密度脂蛋白聚合、復合，微生物低密度脂蛋白聚集體形成后受氧化低密度脂蛋白影響，微生物聚集增加造成動脈壁血管滋養管阻塞，此時血管滋養管缺血及壞死，頸動脈內部位置形成微膿腫破裂后生成不穩定斑塊。有研究指出，穩定性頸動脈斑塊中Hcy表達水平存在差異性，Hcy水平越高則頸動脈斑塊易損性越高[5]。

2 Hcy與高血壓頸動脈粥樣硬化的關系

2.1 Hcy與內皮損傷 血管內皮單層動脈細胞作為主要構成成分，刺激作用下生成各類血管活性物質并有效維持血管張力，調節機體血流量至全身組織，血管內皮損傷引起動脈粥樣硬化成為始動環節產生的早期敏感指標。當內皮功能受損后，血管內皮正常穩態損害，會對血管通透性調節、凝血反應、炎癥反應等造成影響。內皮依賴性血管舒張功能損害，往往導致心血管結局較差。多項研究指出，內皮功能障礙與Hcy相關[6]。Hcy引起血管舒張功能損害危險程度與高膽固醇血癥、高血壓等相似。上述繼發性損害發生，造成內皮細胞活化并上調黏附因子、趨化因子水平，介導血液循環中單核細胞募集，單核細胞深入內膜后，激活為巨噬細胞，通過吞噬內化修飾后脂蛋白會形成泡沫細胞。此時內皮釋放細胞因子、生長因子，作用于鄰近組織并引起動脈粥樣硬化，病變組織結構重塑會重新建立纖維肌斑塊，促進纖維帽覆蓋至富含脂質細胞、氧化脂蛋白及膽固醇組成壞死核心上。當內皮細胞促炎狀態、細胞凋亡，會影響斑塊結構穩定性，引起破裂并形成動脈粥樣硬化性血栓。

2.2 Hcy與促炎反應 炎癥反應往往是動脈粥樣硬化發生的重要因素，此時在炎癥介質影響下，炎癥產生會引起動脈粥樣硬化性疾病產生，患者表現為血壓水平升高。研究指出，Hcy增加活性氧（ROS）水平、內皮細胞水平及組織氧化應激反應[7]。正常情況下，胞漿中，核轉錄因子κB以非活性形式表達，此時在Hcy、ROS作用下，核轉錄因子κB水平激活，降解蛋白抑制劑IκBα被磷酸化，增加炎癥因子水平，與內皮相互作用下，造成動脈粥樣硬化。研究指出，Hcy水平增加后會介導各種炎癥因子表達，炎癥反應作用于血管后增加損傷程度，降低血管通暢度并增加心腦血管疾病發生率[8]。

2.3 Hcy與平滑肌增殖 正常情況下，血管平滑肌細胞增殖可穩定血管功能、收縮力。此時血漿Hcy超出正常水平，平滑肌細胞增殖會造成血管正常功能受損。研究指出，Hcy會誘導內皮細胞生成血小板衍生生長因子，經DNA脫甲基化誘導后，此時血管平滑肌增殖、遷移[9]。在Hcy直接、間接作用下引起血管內皮細胞損傷，此時血管平滑肌增殖狀態加快會對低密度脂蛋白氧化造成影響，而血小板功能增強并促進血栓形成，并引發一系列腦血管疾病，如冠狀動脈疾病、外周血管疾病、腦血管疾病及靜脈血栓形成等。

2.4 Hcy與脂質代謝 動脈粥樣硬化與脂質代謝異常相關，并作為獨立危險因素。Hcy中硫基氧化下，多種強氧化物生成并經氧化還原反應后，氧化鏈損傷單核細胞，低密度脂蛋白氧化生成氧化型低密度脂蛋白，此時單核細胞可轉化至巨噬細胞吞噬大量氧化型低密度脂蛋白形成泡沫細胞。Hcy水平增高時，載脂蛋白A的合成抑制會增加動脈粥樣硬化風險。研究指出，Hcy經氧化生成為氧自由基、過氧化氫，促使低密度脂蛋白氧化，促進泡沫細胞形成，會增加血管內壁程度，引起管腔狹窄[10]。氧化型低密度脂蛋白會引起脂質沉積至血管管壁，并作為動脈粥樣硬化斑塊形成重要機制，顯著提高患者腦梗死整體發病率。

2.5 Hcy與高血壓協同作用 心腦血管疾病發生、發展獨立危險因素之一為高血壓，高水平Hcy患者表現為血管內皮受損、平滑肌增生，此時高血壓協同作用下增加患者心腦血管疾病發病率。當機體Hcy濃度異常升高，并抑制機體內源性硫化氫合成，血管緊張素II受體激活，而血壓升高又引起機體Hcy水平升高，呈現惡性循環。研究顯示，與正常人群相比較，高血壓心腦血管事件發生率高處5～10倍[11]。另有研究指出，高血壓合并Hcy升高時并發腦卒風險性高達87%，血液Hcy每升高5 μmol/L時，則患病風險增加59%，每降低3 μmol/L則患病風險降低24%左右[12]。

3 Hcy與心血管事件的關系

動脈粥樣硬化為心血管疾病常見病理學改變。一旦發生動脈粥樣硬化，進行性血管炎性反應會引起血管壁損傷，導致多種疾病的發生。血管內皮區域內富含脂質巨噬細胞作為動脈粥樣硬化標志，富含脂質細胞進一步促進動脈壁炎癥反應，斑塊破裂、出血等情況發生率偏高，會危急生命。目前研究指出，血管內皮功能障礙會對動脈粥樣硬化造成影響[13]。血管內皮位于全身血管平滑肌和整個循環系統血液之間，內皮細胞調節血管壁穩態，釋放出血管活性物質，進一步調節血管對血管成分通透性，干預血小板、白細胞黏附、聚集，形成血管后，參與炎癥反應生成新生血管。因此，一旦內皮發生損傷，內皮細胞功能紊亂不利于血管穩定性。同時，內皮功能障礙往往與動脈粥樣硬化、心血管核心病理狀態相關聯。頸動脈作為動脈粥樣硬化的常見部位，冠狀動脈、腦部動脈則作為病變位置。當前頸動脈內膜中層厚度、動脈粥樣硬化斑塊經超聲成像后，可獲取動脈壁厚度，用于評估血管通暢程度，對預測斑塊形成具有重要作用。研究指出，頸動脈內膜中層增厚，為頸動脈粥樣硬化早期標志[14]。

3.1 Hcy與出血性腦卒中 Hcy毒性是指其與蛋白質共價結合引起功能的改變，高Hcy引起血管內皮細胞受損，且氧化應激反應增加會造成血管硬化。蛋白Hcy與血漿Hcy水平呈正比，在高Hcy血癥病理性發生具有一定作用。有研究顯示，固定效應模型中Hcy最高類別組、最低類比組比較中，當Hcy水平升高，缺血性腦卒中、復發性腦卒中風險水平顯著偏高，與出血性腦卒中無顯著相關性[15]。研究指出，Hcy與高血壓作為兩個獨立及可改變危險因素，協同作用會增加新發卒中發病率，對復發性腦卒中有一定影響[16]。有研究納入正常人群、高血壓及Hcy組、H型高血壓組，其中4組患者新發及再發卒中發病率具有顯著差異性，而H型高血壓再發卒中率顯著偏高，高達28.2%，表明降低Hcy濃度是否會降低腦出血發生率依然需要進一步深入剖析[17]。

3.2 Hcy與心力衰竭合并高血壓 有研究指出，Hcy水平高低與慢性心力衰竭進展有獨立相關性，且Hcy能有效預測高血壓患者心血管死亡率，對正常血壓患者無效[18]，上述預測能力往往與冠心病嚴重程度、心肌梗死病史無關。高Hcy血癥增強高血壓誘發心肌纖維化，加重相關舒張功能障礙，對心臟產生一定負面影響。研究顯示，心血管事件發生發展上，高血壓與高Hcy具有明顯協同作用，且Hcy水平升高與慢性心力衰竭存在相關性[19]。ST段抬高型心肌梗死實施PCI術患者，入院時Hcy水平無法預測心衰、死亡等心血管不良事件發生，但實施急診術后6個月內，此時患者高Hcy水平會增加心功能負擔，死亡率顯著增加[20]。但對年齡大于60周歲接受PCI支架治療急性心肌梗死患者來說，高Hcy無法預測遠期心腦血管不良事件，與上述結論呈現相反結果[21]。當前Hcy作為一項常見指標，但是否可預測接受治療后患者不良心血管事件預測上所開展研究較少，對其一直存在爭論，后續仍需進一步加大研究深入分析，探討Hcy與PCI術后患者預后相關性。

3.3 Hcy與高血壓合并腎損害 高血壓腎損害發生中Hcy水平具有重要預測作用[22]。當前高血壓合并高Hcy治療上主要集中于降壓藥物上，僅少數患者補充葉酸等Hcy代謝過程中所需物質，以降低Hcy、改善靶器官損害，但無法逆轉高血壓合并Hcy的早期腎損害。Hcy增加氧化應激導致靶器官損害成為當前重點研究的機制之一。研究指出，與普通高血壓患者比較，高血壓合并高Hcy者尿微球蛋白濾過率偏高，而超氧化物歧化酶水平降低，經二元回顧分析指出，Hcy作為引起早期腎損害獨立因素，一旦超氧化物歧化酶與Hcy交互作用下，會增加腎損害[23]。高血壓合并腎損害發病過程中，氧化應激反應作用下合并高Hcy時，氧化應激反應更加明顯，會加重腎損傷。

4 高同型半胱氨酸血癥的防治

伴隨著Hcy水平升高，患者腦血管疾病整體發病率呈現上升趨勢[24]。Hcy在機體內降解所需部分為甲基四氫葉酸提供，而葉酸又是四氫葉酸供體，一旦機體缺乏葉酸后會引起高Hcy血癥，同時增加心腦血管疾病發生率。目前相關研究指出，通過人為補充葉酸2.5 mg、維生素B650 mg、維生素B121 mg，可降低機體Hcy水平[25]。通過維生素、葉酸等進一步調節Hcy代謝酶活性，并有效調控Hcy的代謝轉化，預防高Hcy血癥的發生。且當B族維生素缺乏時，會引起血漿Hcy水平上升，為此，通過補充葉酸與維生素B12進一步降低Hcy水平，降低腦卒中風險率。近年研究指出，補充甜菜堿、牛磺酸等同樣可降低血液中Hcy水平和血管內皮損傷程度[26]。同時，他汀類等調脂藥物同樣可發揮抗炎、穩定動脈粥樣硬化斑塊作用，并保護血管內皮細胞[27]。為此，通過控制機體Hcy水平并有效延緩動脈粥樣硬化進展，可進一步控制心血管疾病發生及發展，改善預后[28]。近20年來我國腦卒中發病率呈現上升趨勢，高血壓與腦卒中發生緊密相關，當前治療過程中，降血壓同時應當考慮降低Hcy水平，適量補充B族維生素及葉酸等，可控制血壓并降低血漿Hcy，對預防動脈粥樣硬化、卒中等疾病發生具有積極臨床意義[29]。

5 小結

近年來，隨著我國老齡化進程不斷加快，高血壓作為臨床常見的疾病，血壓水平控制不佳往往會引起一系列不良事件發生。高血壓作為心腦血管疾病常見高危因素，導致心血管疾病不良預后，降低患者生活質量，為國內重大的公共衛生問題。為此，對高血壓防治措施擬定及開展刻不容緩。Hcy會引起動脈粥樣硬化并介導心腦血管疾病，且Hcy水平與心血管事件發生率呈正相關[30]，為此，臨床對Hcy水平進行密切關注或動態監測，對后期擬定治療方案及改善患者預后起著積極臨床意義。有關Hcy相關病理、生理機制及后續治療措施擬定，仍需臨床進一步深入探究及完善，及時做好高血壓臨床防范，為降低心腦血管事件提供更加充足依據。