Leber 遺傳性視神經病變中西醫研究進展

王茜 鞠援 李曉明

Leber 遺傳性視神經病變(Leber hereditary optic neuropathy,LHON) 是一種由線粒體脫氧核糖核酸(mitochondrial DNA,mtDNA)突變導致的以雙眼視力無痛性進行性下降為主要臨床表現的母系遺傳疾病,青壯年男性易感［1］。本文就LHON 的臨床表現、發病機制、臨床診斷及中西醫治療等相關研究進行綜述。

1 臨床表現

LHON 主要于青壯年時期發病,臨床上也見于10 歲之前和50 歲之后發病者,發病年齡跨度大［2］。LHON 以急性或亞急性雙眼同時或先后無痛性視力下降為特點,平均最佳矯正視力差,集中在0.1～眼前指數［3］。瞳孔對光反射常保留,但當單眼發病或雙眼視力下降程度不一致時可存在相對性瞳孔傳入障礙［4］。眼底視盤早期正?；蛎氀苡厍鷶U張出現假性視盤水腫,晚期視盤蒼白,以顳側為主。熒光素眼底血管造影術檢查(FFA)示病變區無熒光素滲漏。多伴中心或旁中心視野暗點及色覺(常為紅綠色)障礙。視覺誘發電位P100 潛伏期延遲,振幅降低。該病有時合并中樞神經系統其他部分受累,稱Leber plus 綜合征［5］。

2 流行性病學

不同種族之間LHON 的患病率和發病率可能存在差異［6,7］,我國河北邢臺地區的發病率估計最低為1.09/100000［8］,男女患者比例為3∶1,5 歲以下和45 歲以上的男女比例則轉換約為1∶1,考慮可能與雌激素循環水平有關［9］,不同突變類型的男女比例及不同種族間的男女比例可能存在差異［10］。

3 發病機制

3.1病理生理機制 mtDNA 是細胞的能量提供中心,尤其是通過電子傳遞及氧化磷酸化系統(即呼吸鏈),以三磷酸腺苷(ATP)的形式產能。mtDNA 突變是LHON 的主要分子基礎,3 個原發突變基因均位于電子呼吸鏈復合體Ⅰ亞單位的編碼基因上,主要造成酶復合物Ⅰ活性降低,導致視網膜神經節細胞(RGCs)內的ATP 的產生減少,并有協同其他修飾基因(包括mtDNA單體型、繼發性突變、核修飾基因及環境因素等)導致氧化磷酸化發生缺陷,產生大量活性氧類物質,誘導視網膜神經節細胞凋亡。然后死去的視網膜神經節細胞無法向大腦發送視覺信號,從而導致輸出處理不當,導致失明和嚴重的視覺損傷［7］。

3.2致病基因 目前己發現LHON 相關的mtDNA突變有60 余個［11］,研究認為90%～95%的LHON 主要 由ND4 G11778A、ND1 G3460A 和ND6 T14484C 3個原發突變位點引起［12］,其中m.11778G＞A在我國患者中占90.2%～92.8%［13］；而m.3460G＞A和m.14484T＞C所占比例較少,分別為1.1%～1.7% 和6.8%～8.7%［14,15］,在我國LHON 患者中發現m.3635G＞A的患病率與m.3460G＞A 的患病率接近［16］,占比為0.84%(9/1070)［17］。目前在中國人群中與LHON 發病有關的繼發性突變有MT-ND1 m.3394T＞C、m.3866T＞C；MT-ND4L m.10680G＞A ；MT-ND4m.11696G＞A ；MT-ND5 m.12338T＞C ；MT-ND6 m.14502T＞C、m.14459G＞A;tRNAMet4435A＞G；tRNAGlu14693A＞G 和tRNAThr15951A＞G 等［18-20］。研究發現線粒體單倍型如M10a 在m.14484T＞C 患者中的比例和平均外顯率明顯高于其他單體型家系［21］。攜帶m.3635G＞A 和YARS2 p.191Gly＞Val 突變的中國家系中LHON 的外顯率顯著高于僅攜帶m.3635G＞A 突變的家系［22］。攜帶突變位點個體的外顯機制還有待進一步探索研究。

4 臨床診斷

LHON 臨床診斷需結合患者的臨床表現、家族史、眼科檢查及基因診斷等。其臨床診斷標準為：①雙眼同時或先后發生無痛性急性或亞急性視力下降；②急性期視盤充血,周圍毛細血管擴張、迂曲,神經纖維層腫脹；晚期視神經萎縮,以顳側顯著；③常見視野缺損類型為中心或旁中心暗點；④視覺誘發電位振幅和峰潛時異常；⑤母系成員有發病或攜帶者家族史,mtDNA 檢測確定突變位點存在；⑥CT 或磁共振成像(MRI)排除顱內腫物及中樞神經系統其他疾??；⑦排除中毒性、壓迫性及營養代謝性視神經病變及非器質性視覺障礙。臨床還需考慮是否合并Stargardt 病、青光眼等引起視功能損害的其他眼病,并需與視神經炎、常染色體顯性遺傳性視神經萎縮等相鑒別［5］。基因診斷：主要包括發現mtDNA 靶向測序,多基因包或mtDNA 全測序。外周血mtDNA 致病性突變是本病確診標準。

5 西醫治療

本病目前暫無特效治療手段,成功率有限,早期對癥治療、戒煙酒及心理支持可能有助于改善患者視功能。臨床治療方法主要包括直接增強線粒體功能和阻止氧化損傷?，F有研究只有少數藥物被證實有效［23-25］。艾地苯醌是一種短鏈泛醌,目前國外經臨床試驗證實其為有效的治療藥物,具有抗氧化作用,并可將線粒體電子直接攜帶到線粒體復合體Ⅲ,促進胞內ATP的產生,進而激活視網膜神經節細胞以促進視力恢復［26］。艾地苯醌治療促進LHON 患者的視敏度恢復,但這取決于早期啟動治療時間以及首次給藥時已受累的視網膜神經節細胞數量［27,28］。建議對于LHON 發病1 年內的患者,口服艾地苯醌藥物治療對患者視功能提高有益［29］。另有EPI-743 和MTP-131(elamipretide,心磷脂過氧化物酶抑制劑和線粒體靶向肽)被證實可改善線粒體能量代謝,治療目前尚處于臨床研究階段［30］。

基因治療是近年來國內外探索的另一種LHON治療方法,利用腺相關病毒(adeno-associated virus,AAV)作為載體將正常野生型基因替換缺陷基因,通過其編碼的產物進入線粒體實現基因重建［31］。Wan等［32］對9 例G11778A 突變的LHON 患者進行玻璃體注射rAAV2-ND4 臨床試驗,隨訪9 個月中6 例患者注射眼視力有所提高,視野和視覺誘發電位改善,視網膜神經纖維層未見明顯改變。近幾年陸續有研究證實單次玻璃體注射治療G11778A 突變LHON 的有效性［33,34］。現有研究報道尚未出現基因治療嚴重不良事件［35,36］。但目前臨床試驗LHON 的基因治療集中于G11778A 突變,樣本量均較小,視力提高的程度有限,而G11778A 突變4%～25%的自發緩解恢復率［37］,臨床試驗也有視力未提高［38］,二次注射后的視功能下降的情況［39］,對此治療應謹慎看待。長期安全性和有效性有待繼續觀察,臨床也尚未有對G11778A 以外突變類型的基因治療基礎研究［40-45］。

6 中醫認識

LHON 是近年隨著現代醫學診療水平、基因檢測手段的發展逐步明確的,中醫眼科文獻并無LHON 相關的或類似LHON 的疾病記載,亦無遺傳性的內障眼病的相關病名。LHON 屬于視神經疾病,結合其臨床表現,目前將其納入青盲范疇。

6.1中醫病名 青盲病名首見于《神農本草經》,是指眼外觀端號,瞳神沒有翳障,視力緩慢下降,甚不能視物的眼病?！吨T病源候論·目病諸候》指出：“青盲,外眼顯示無異常,瞳子黑白分明,直不見物耳”。指出青盲影響視力但外觀無改變。《眼科金鏡·劉氏眼科金鏡卷之二內障正宗》描述“青盲癥之起,不痛不癢,不紅不腫,瞳神不大不小,并無別之顏色,儼然與好眼一般,只是不能睹物”。對青盲的臨床表現及伴隨癥狀均作相關描述?？梢姰敃r已認識到青盲是慢性進展眼病。從早期視力下降,色覺障礙,視野暗點到晚期視野大片缺損直至失明。

6.2病因病機 根據古籍記載,發現青盲的致病與肝腎等臟腑、氣血及情志密切相關。《諸病源候論·目病諸候》認為其病因為“臟腑氣血不榮于睛”,青盲的發生與氣血有著密切聯系。《證治準繩·雜病·七竅門》論述其“乃玄府幽遂之源,郁遏不得發此靈明耳”,認為其病因系目系失養,神光不明,總結青盲病因為：“一曰神失,二曰膽澀”?！秾徱暚幒で嗝ぐY》認為“病于陽傷者,緣忿怒暴悖,恣酒嗜辛,好燥膩,及久患熱病痰火人得之,則煩燥秘渴,病于陰傷者,多色欲悲傷,思竭哭泣太頻之故；傷于神者,因思慮太過,用心罔極,憂傷至甚。元虛水少之人,眩暈發而盲瞀不見。能保養者,治之自愈,病后不能養者,成痼疾”。《一草亭目科全書·內障治法》中記載分析了肝腎與眼病的關系：“瞳神腎屬,又通膽腑……惟此腎經,所謂乙癸同源之義也。夫人……肝通眼竅,眼斯病矣……瞳神受疾。內障者,血少神勞,腎虛也”。

病因病機歸納總結為：先天稟賦不足或勞傷久病,致肝腎虧損,精虛血少,或失血過多,氣血不足,目失榮養；或情志不暢,肝氣不舒,氣滯絡阻,目竅郁閉；或因熱病日久,余熱未盡,肝風未息,風熱客于筋骨脈絡,玄府閉塞,氣血出入升降之路不通,目竅失榮；頭目撞擊,經絡受損,或腫物壓迫,氣滯血瘀等造成目系脈絡瘀阻而失養。

6.3辨證論治 不同醫家對本病辨證分型各有所論,其中以肝腎虧虛、肝氣郁結、氣血兩虛、氣滯血瘀為主。王慧博［46］總結韋老對LHON 疾病的中醫治療經驗,其中韋老將青盲分型歸納為虛實兩大類,其中虛證類以肝腎陰虛、脾虛氣弱、脾腎陽虛及營血不足型為主；實證類以肝經風熱、肝氣郁結、氣血郁滯型最為常見,總結青盲總的治則是“滋補肝腎”、“益氣升陽”、“疏肝解郁”、“養血活血”,其治療11778 位點突變有效率達28.3%,明顯高于文獻報道的該位點突變患者3%～8%的自然恢復率。張彬等［47］總結龐老治療青盲經驗,龐老提出“目病多郁論”,將本病分為5 型：肝郁損氣、肝經郁結、肝郁少津、腎虛肝郁與心脾兩虛,分別采用益氣舒肝、疏肝解郁、解郁生津、益腎疏肝與補益心脾。張銘連等［48］提出LHON 從肝論治的重要性,按中醫辨證論治總結為早期肝經郁熱型,采用自擬方銀公逍遙散；中晚期肝郁腎虛型,方用舒肝解郁益陰湯；病至晚期肝腎陰虛型,方用明目地黃湯(《審視瑤函》)加味,治療前后視力略有改善。孫艷紅等［49］對LHON 進行中醫體質學研究,發現陰虛質、氣郁質與LHON 發病密切相關。李成武等［50］應用五子衍宗湯治療LHON,治療組視力、視野及視覺誘發電位存在有一定改善。

目前LHON 除上述中藥治療外,臨床也有不少學者應用針灸治療。王臻等［51］運用眼針、頭針配合體針治療1 例LHON 患者,治療5 個療程后患者雙眼眼前異物感消失,視力維持穩定,視野缺損范圍未見擴大。周美玲等［52］對2 例LHON 患者以眼周穴為主,并結合調神及肝膽腎經相關穴位針刺治療,治療6 個月患者雙眼視力明顯增強。陳欣等［53］運用韋氏三聯九針用于治療LHON,結果顯示韋氏三聯九針針刺治療在改善LHON 患者的視力、視野、電生理結果中可能存在一定意義,但仍需進一步試驗證實。

7 討論

LHON 者多以單眼或雙眼明顯視力下降就診,而視力明顯下降是諸多眼病的共同臨床特征之一。對于雙眼突發視力下降的青少年患者,在排除其他導致視力下降常見眼病,如圓錐角膜、視神經炎等,且患者瞳孔對光反射正常、雙眼視盤輕微充血、雙眼視野中心暗點時,需要考慮LHON 的可能。LHON 的mtDNA 突變檢測,建議除了常見突變位點檢測,其他確切致病基因位點也進行檢測,避免遺漏。對于部分LHON 患者發病早期,行艾地苯醌等藥物綜合治療,視功能可能會有所改善。目前LHON 基因治療臨床試驗的初步結果給LHON 患者帶來了希望,下一步還需足夠多的基礎研究和臨床實踐為LHON 患者提供更加有效和安全的治療。祖國醫學在眼病治療中有不可替代的優勢,或可為LHON 的治療提供新的思路,但目前臨床上暫缺乏大樣本、多中心數據觀察中醫治療LHON 療效的研究,并且其作用機理仍需更多的實驗研究闡明。對本病的治療應當更好地發揮中西醫結合治療的優勢,為LHON 尋求一種相對規范有效的治療手段,使更多患者恢復視力,重新擁有明亮的人生。