針灸治療原發性痛經的作用機制概況*

段雯雯 王富春

（1.長春中醫藥大學，吉林 長春 130117；2.長春中醫藥大學附屬醫院，吉林 長春 130021）

原發性痛經是指發生在月經前后或經期出現的以小腹疼痛為主癥，表現為痙攣性疼痛，或者痛及腰骶部的病證，常伴有惡心嘔吐、頭痛、頭暈等癥狀，病情嚴重者出現手足心發涼、冷汗淋漓，甚至暈厥［1-2］。本病多見于青春期少女以及未曾受孕的年輕女性，其臨床無明顯的生殖器官器質性病變；痛經嚴重到一定程度會影響患者的生活、工作［3］。目前，現代醫學對原發性痛經的致病因素尚不明確，西醫認為原發性痛經病機復雜，主要與內分泌因素、免疫因素、神經遞質因素、心理因素、體質因素以及遺傳因素等有關，在治療上有藥物治療和手術治療等，藥物治療常服用非甾體消炎藥、解痙鎮靜藥等［4］。而相比于服用止痛藥，針灸治療原發性痛經效果顯著，安全性高［5］；且研究發現，痛經是針灸療法的優勢病種［6］，因此，越來越多的患者尋求針灸治療［7］。筆者現將針灸干預原發性痛經的作用機制綜述如下。

1 調節內分泌功能

1.1 調節前列腺素（PG）水平 原發性痛經的致病因素復雜［8］，PG水平被認為是形成原發性痛經的根本原因［9］，前列腺素有F2α和E2兩個亞型，PGF2α可以收縮非妊娠子宮平滑肌，PGE2可以抑制非妊娠子宮平滑肌自發性收縮活動，PGF2α/PGE2的比值與痛經的程度密切相關。在黃體中期，PGF2α的濃度明顯升高，其與位于子宮螺旋動脈壁上的相應受體結合，造成子宮血流循環障礙；E2在這一時期濃度會下降，使得PGF2α/PGE2的比值升高，子宮平滑肌出現痙攣性收縮，子宮肌層血管缺血，而出現痛經［9-12］。研究表明，月經期子宮內膜中合成、釋放的前列腺素F2α濃度越高，痛經的程度表現越嚴重，兩者呈正相關［13］。據報道，雷火灸任脈神闕至曲骨、關元、氣海及足三里（雙）可以減輕原發性痛經患者的痛感，其通過降低PGF2α的水平而改善子宮的痙攣性收縮強度和活動度［14］。研究發現，痛經早期及刻下痛經時運用艾灸干預原發性痛經的治療，兩組在緩解疼痛方面沒有區別，且艾灸通過降低血清中的PGF2α水平，抑制子宮收縮，起到鎮痛作用［15］。鄭偉等在原發性痛經患者的臨床試驗中發現，使用隔藥灸臍后人體的PGF2α比治療前降低，疼痛得到明顯緩解［16］。郝倉倉等研究也認為，隔姜灸聯合針刺三陰交、足三里、合谷、內關治療寒凝血瘀型原發性痛經臨床止痛效果明顯，其作用機制可能是通過調節血清中的PGF2α含量，提高PGE2含量，降低PGF2α/PGE2的比值來達到止痛效果［17］。

1.2 調節子宮β-內啡肽（β-EP）含量 β-EP是一種內源性具有鎮痛作用的類似于嗎啡的神經多肽，可以調節神經內分泌水平［18］。黃體酮可促進β-EP的生成和釋放，而PGE2可以抑制黃體酮對β-EP分泌的促進作用，痛經患者黃體期PGE2濃度升高，導致子宮內β-EP分泌減少，子宮正常功能活動障礙，產生痛經［19］。宋曉琳等開展了電針作用于痛經大鼠的“三陰交”穴的保護實驗，實驗結果證實電針痛經大鼠的“三陰交”穴可升高大鼠子宮內的β-EP水平從而緩解子宮痙攣性收縮達到鎮痛效果［20］。秦中銀等實驗結果表明，隔藥灸關元穴和直接灸關元穴均可升高血清β-EP水平，從而起到止痛效果，而且隔藥灸的止痛效果優于直接灸關元穴［21］。

1.3 調節雌二醇（E2）、黃體酮（P）水平 雌、孕激素對子宮平滑肌的收縮和舒張活動起一定的作用，故卵巢激素中的E2和P分泌失衡可成為痛經發生的病因［22］。月經黃體中期E2的分泌量達到峰值，可以促進子宮內膜PGF2α生成和釋放，致使子宮平滑肌痙攣收縮，子宮血流減少缺血；P可以拮抗此作用，將E2轉化為無活性的雌酮，減少前列腺素的生成、舒緩子宮平滑肌痙攣和血管收縮、合成釋放鎮痛物質而緩解痛經［23-24］。丁麗萍等探究混元灸療法對寒凝血瘀型的原發性痛經患者血清中激素水平的影響，臨床試驗結果表明，混元灸可以明顯降低血清E2的含量，升高P的含量，通過恢復E2和P的激素含量平衡來治療痛經［25］。薛哲等在研究隔藥灸對原發性痛經患者生殖內分泌因素影響的試驗中發現，隔藥灸和隔淀粉灸神闕穴、針刺三陰交穴均對原發性痛經疼痛的緩解發揮了作用，且隔藥灸在降低痛經患者血清E2、PGF2α水平，升高P含量的方面效果更佳［26］。研究認為隔藥灸臍可能是通過升高患者血清中的黃體酮，降低E2水平來起到治療痛經的作用，尤其適用于氣滯血瘀型和寒濕凝滯型原發性痛經［27］。有研究發現，針灸治療寒凝血瘀型原發性痛經是可以起到鎮痛的作用，其作用機制可能與降低血清雌激素含量；升高血清P水平有關［28］。

1.4 調節一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）生成 現代研究發現，NO可以傳遞外周和中樞神經系統不同程度的疼痛信息，并具有調節疼痛程度的作用［29］。NO參與外周痛覺調控，既可致痛，亦可鎮痛；這兩種作用需要NO作用于不同的靶細胞，通過NO-CGMP途徑得以實現；而NO對靶細胞的選擇又取決于NO的生成量，NO生成量增多時，作用于傷害感受器，降低傷害性信息的傳遞發揮抑制作用而鎮痛；NO生成量減少時，加快傷害性信息的傳遞，產生疼痛感［30］。此外，還有研究發現，子宮血漿ET-1作為子宮平滑肌和血管的強烈收縮劑，其與靶細胞受體的結合，可以起到收縮子宮平滑肌和血管的作用，繼而產生疼痛［30］。在NOCGMP這條信號路徑中，NO和ET-1相互作用，若比例失衡，也可引發痛經［31］。實驗研究發現，壯醫藥線點灸療法可能是通過增加寒凝血瘀型痛經大鼠血清及子宮組織中NO水平、降低血清及子宮組織ET-1水平達到治療痛經作用的，且在關于不同刺法對寒凝證類痛經大鼠子宮NO含量的影響實驗中研究發現，平刺和直刺三陰交穴均可以起到治療痛經的作用，其作用機制可能是通過提高寒凝證類大鼠子宮血清的NO水平實現的［32-33］。潘秋銀等則設計使用毫火針配合針刺三陰交的臨床試驗，實驗結果表明，毫火針配合針刺三陰交穴可降低血清中ET-1含量，從而起到緩解疼痛的作用［34］。

1.5 調節血管加壓素（AVP）含量 AVP屬于子宮收縮劑，它可以與子宮靜脈加壓素受體結合，促使子宮肌層中的小血管收縮，導致子宮平滑肌缺血而產生疼痛［35］。張偉等在觀察熱敏灸關元穴與普通懸灸關元穴的療效差異時，發現用熱敏灸關元穴的方法治療原發性痛經的遠期和近期療效均優于普通懸灸法，熱敏灸“關元穴”顯著降低了AVP的含量，改善子宮平滑肌痙攣程度，從而緩解疼痛［36］。

1.6 調節縮宮素（OT）水平 OT可與子宮內膜中的催產素受體結合，促使子宮平滑肌收縮，導致子宮平滑肌層的小血管缺血而產生疼痛。OT還可以促進PGF2α的合成及釋放，與PGF2α共同作用于子宮平滑肌，促使子宮平滑肌出現痙攣性收縮而產生疼痛［23，37］。宋越等進行了直刺和沿皮刺兩種刺法對痛覺大鼠OT及OTR影響實驗，實驗結果表明，直刺和沿皮刺三陰交穴兩種刺法均可以顯著降低寒凝證類痛經大鼠子宮組織中的OT以及OTR含量，升高脊髓中的OT含量，起到即刻鎮痛的作用［38］。

2 調節Ca2+濃度

原發性痛經會導致子宮平滑肌缺血，損傷子宮組織細胞再灌注，大量的細胞外Ca2+進入子宮平滑肌細胞內，細胞內過量的Ca2+因負荷過重，損傷細胞膜，加大子宮平滑肌細胞中的氧自由基，致子宮痙攣，出現痛經［39］。研究發現，隔藥灸臍可以抑制寒凝血瘀型痛經大鼠子宮肥大細胞上的TRPV受體，繼而抑制Ca2+內流［40］。也有研究表明，不同針刺刺激量可以起到調節痛經大鼠血清中的Ca2+濃度的作用［41］。

3 調節免疫功能

免疫系統受自身和神經內分泌兩個系統的調控，免疫系統可以反作用于神經內分泌系統；具有鎮痛作用的內分泌激素，將痛感反饋給中樞神經系統，然后影響機體的痛閾，故神經、內分泌、免疫之間存在一條調節環路是可能的［42］。趙正芳等通過開展電針對痛經大鼠血清白細胞介素-2（IL-2）、5-羥色胺（5-HT）等外周炎癥致痛因子影響的實驗，結果提示電針可以降低IL-2、5-HT等炎癥因子的含量，而IL-2參與免疫調節，5-HT具有鎮痛作用，提示針刺通過調節外周炎癥因子含量，起到改善痛經患者免疫功能的作用［43］。李姝婧參與的課題組研究了參與痛經調節的潛在靶點-子宮組織瞬時受體電位辣椒素亞型 1（TRPV1）［44］，艾灸可以通過降低TRPV1的高表達，激活肥大細胞功能，提高寒凝血瘀型痛經大鼠神闕穴區域的肥大細胞數量從而參與免疫調節，起到治療痛經的作用。馮春燕等開展了針灸對免疫功能指標CD3+、CD4+影響的臨床試驗［45］，艾灸原發性痛經患者的神闕穴并配合溫針灸治療后，免疫功能指標CD3+、CD4+、CD4+與CD8+的比值高于服用止痛藥組，CD8+和止痛藥組相比下降，說明針灸對機體的免疫功能具有提高作用。動物實驗結果也表明［46］，艾灸原發性痛經小鼠的神闕穴，可提高小鼠免疫力，其作用機制可能是升高外周血T淋巴細胞亞群中CD4+的百分數，稍微降低CD8+值，并將CD4+與CD8+的比值調高，正向調節小鼠細胞免疫功能。

4 調節神經及神經遞質的代謝

內源性疼痛與中樞和外固神經大范圍分布的阿片受體的兩個關鍵亞型μ受體和κ受體有關［47-48，13］，針刺可以通過調節μ受體和κ受體的表達起到鎮痛作用。張玲等采用針刺對阿片μ受體表達的影響的實驗研究［49］，發現針刺后，大鼠脊髓內μ受體的表達增高，提示針刺能加強阿片受體的表達水平，調節神經遞質，從而減輕子宮平滑肌收縮痙攣，緩解痛經。劉珍珍等通過艾灸療法證實，艾灸關元穴和艾灸三陰交穴均升高了三陰交組和關元組脊髓內的κ受體mRNA的表達水平，提示艾灸可以改善神經遞質的表達水平，從而起到鎮痛效果［50］。

5 改善子宮血液流變性

原發性痛經的產生與子宮微循環障礙有關［51］，血液的高“濃、黏、凝、集”狀態引起血管收縮增強，血流速度減慢，引起子宮微循環障礙，而前列環素（PGI2）、血栓素A2（TXA2）為血管活性物質，可調節血小板聚散和血管的舒縮功能。PGI2與TXA2兩者相互拮抗，維持機體動態平衡。若兩者代謝失常，TXA2和PGI2的比值降低，血管收縮以及凝血狀態增強，形成血瘀［52］。孫小雪［53］對此進行了研究，預先艾灸或即刻艾灸寒濕凝滯型痛經大鼠的神闕穴和關元穴，都可以使TXB2和6-Keto-PGF1α的比值顯著下降，加快子宮平滑肌血液速度，提示艾灸可以通過調節血管活性物質來改善子宮血液流變性。王麗娜等研究也表明，針刺聯合溫和灸可以加快子宮動脈收縮期、舒張期的血流速度，改善子宮動脈血流循環速度，從而減輕疼痛程度［54］。艾灸關元、三陰交穴可以使子宮內的血流增多，降低子宮血流阻力，加快子宮血流速度［55］。Huang T等認為臨床采用針灸治療痛經效果顯著，這與毛細血管舒縮幅度增大的出現，血液流速增加有一定關系［56］。

6 調節中樞鎮痛機制

原發性痛經患者的前額葉區域存在異常，前額葉區域的背內側前額葉皮層的低頻振幅減低［57］。大腦白質和灰質微結構異常可能導致原發性痛經的發生，在功能連接方面，一些感覺運動區、腦網絡功能連接密度出現異常［58］。研究發現，穴位針刺和非穴針刺均可以改善原發性痛經患者腦功能連接密度，穴位針刺組對腦功能的調控范圍更大，使異常腦區活動呈現正常化［59］。謝丁一等借助腦功能磁共振成像技術發現，熱敏態艾灸后使得與神經傳導和疼痛相關的部分腦功能連接網絡增強，可能是通過增強左側腦干與左側小腦的功能連接，同時抑制左側大腦腦白質區-島葉顏葉的功能連接，間接影響其他邊緣系統相關腦區的功能有關［60］。

7 結語與展望

大量臨床試驗與動物實驗表明，針灸治療原發性痛經效果顯著，其作用機制主要是通過降低PGF2α和E2的比值，升高子宮β-EP含量，調節NO、ET-1水平、增強阿片受體如μ受體和κ受體的表達水平，降低子宮的痙攣收縮強度，舒張子宮血管，改善子宮缺血缺氧狀態，起到鎮痛的作用。

雖然，關于針灸治療原發性痛經的作用機制研究取得很多的成果，但依舊存在一些不足。首先，目前針灸對原發性痛經的干預機制復雜，針灸對一些作用靶點等的研究不夠深入。其次，針灸干預原發性痛經的動物實驗痛經模型制備沒有統一標準，臨床試驗存在樣本量小的缺陷，需要設計更多樣本量的實驗為針灸治療原發性痛經提供更可靠的依據。第三，當前人體臨床試驗和動物實驗的穴位選擇以脾經、任脈穴為主，如三陰交、關元穴，在今后的實驗設計中也可以從臨床實踐角度出發，考慮選擇十七椎、次髎、子宮等穴位，以期更加完善。第四，當前針灸治療原發性痛經的作用機制實驗設計以針刺、艾灸為主，而電針、耳針、穴位貼敷等療法治療痛經的實驗研究尚缺乏，今后可以設計不同療法的實驗，以期更加全面地闡釋針灸治療痛經的機制。第五，原發性痛經的各機制之間具有一定的聯系，目前對于各機制間的具體聯系尚未明確。第六，目前關于針灸治療原發性痛經的臨床試驗和動物實驗，多數樣本選取寒凝證型類。在中醫痛經證型中，還有氣血虧虛型、氣滯血瘀型、痰濕阻滯型等，希望今后在探索針灸治療原發性痛經的機制時可選取上述證型深入研究，以期體現針灸辨證論治的特色。在今后的研究中，學者們可以利用現代技術從中樞鎮痛機制和內分泌調節機制深入探討，以期早日闡明針灸治療原發性痛經的機制。