糾正低蛋白血癥減少抗結核藥物性肝損傷發生臨床研究*

趙資德，吳令杰，張海生，陳瑞烈

結核病是一種由結核分枝桿菌感染引起的常見傳染病，可感染呼吸系統、中樞神經系統、骨骼等多個組織器官，以呼吸系統最為常見[1-3]。臨床抗結核藥物包括異煙肼、利福霉素、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等聯合用藥[4，5]。然而，在抗結核治療的同時容易誘發抗結核藥物性肝損傷(DILI)，嚴重損傷肝功能[6]。研究發現，伴有低蛋白血癥的患者在接受抗結核藥物治療過程中更容易發生肝損傷[7，8]。既往研究表明，低蛋白血癥是結核藥物導致DILI的獨立危險因素[9，10]。據此推測，在治療結核病患者期間，糾正低蛋白血癥可能對于減少DILI的發生有幫助。本研究在抗結核治療過程中，對于伴有低蛋白血癥患者，給予輸注20%人血白蛋白注射液以糾正之，觀察了對于減少DILI發生的作用。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019 年3 月～2021 年3 月汕頭市中心醫院感染病科診治的肺結核合并低蛋白血癥患者56例，男性33例，女性23例；年齡為38～76歲，平均年齡為55.9±9.1歲。肺結核診斷符合《肺結核基層診療指南(2018年)》[11]標準，患者因合并高血壓、糖尿病或營養不良等導致低蛋白血癥，患者血清白蛋白(albumin， ALB)<35 g/L。納入標準：未服用過任何抗結核藥物或其他損害肝臟的藥物，血清天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽紅素(total bilirubin， TBIL)水平均在正常范圍內。DILI診斷參照《藥物性肝損傷診治指南》[12]標準，RUCAM因果關系評分≥3分，且符合以下條件之一：ALT≥正常值上限(ULN)；ALP≥ULN；AST≥ULN且TBIL≥2 ULN。排除標準：①合并乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性和非酒精性脂肪性肝病；②嚴重的心、腎功能障礙；③血液系統疾病；④惡性腫瘤。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患者分為兩組，給予所有患者常規2HRZE/4HR治療，另給予觀察組20%人血白蛋白注射液10～20 g靜脈滴注，1次d，直至低蛋白血癥被糾正。兩組均治療觀察6個月。在治療期間出現DILI時，停止2HRZE/4HR治療，并給予對癥和護肝治療。

1.3 檢測指標 使用美國貝克曼庫爾特有限公司生產的Beckman Coulter AU5800型全自動生化分析儀檢測血生化指標(武漢益普生物科技有限公司)。

1.4 臨床轉歸評估 在治療6月后評定，治愈：X線檢查結核病灶消失，結核治愈，血清ALB水平恢復正常；好轉：X線檢查結核病灶吸收50%以上，血清ALB水平接近恢復正常；無效：X線檢查結核病灶吸收不足50%或增加[13]。

1.5 痰菌檢查 涂片鏡下找抗酸桿菌或采用酸性改良羅氏培養基行痰培養，2次涂片陰性或培養未見結核桿菌即為痰菌轉陰。

2 結果

2.1 兩組臨床轉歸比較 觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床轉歸[n(%)]比較

2.2 兩組痰菌轉陰和肺部病變吸收率比較 觀察組患者痰菌轉陰率和肺部病變吸收率均顯著高于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組痰菌轉陰和肺部病變吸收率[n(%)] 比較

2.3 兩組DILI發生率比較 在治療期間，觀察組發生DILI者7例(25.0%)，顯著低于對照組的15例(53.6%，P<0.05)。

2.4 兩組血生化指標變化的比較 治療后，觀察組患者血清ALB水平高于對照組，而血清AST、ALT、ALP、TBIL和TBA水平均顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組血生化指標比較

3 討論

結核病是一種與營養不良有關的慢性傳染性疾病，多數患者伴有不同程度的營養不良，臨床主要表現為低蛋白血癥。由于抗結核藥物具有一定的毒性作用，在超氧化物歧化酶系、硫氧還蛋白還原酶系等多種藥物代謝酶作用下藥物在肝臟內進行代謝，部分代謝產物具有肝毒性，導致肝細胞和線粒體損傷，最終造成DILI[14-16]。低蛋白血癥是指血漿總蛋白減少，它并不是一個獨立的疾病，一般考慮由結核病、腎小球腎炎、甲狀腺功能亢進、厭食癥等疾病所致。結核病與低蛋白血癥密切相關，患者血漿白蛋白含量下降，降低了藥物與血漿蛋白的結合，導致藥物消除變慢，在一定程度上增加了藥物毒性，進而容易誘導DILI[17]。血漿蛋白包括血漿白蛋白、各種球蛋白、纖維蛋白原和少量結合蛋白。除有原發疾病的表現外，低蛋白血癥主要臨床表現為營養不良，患者日益消瘦，食欲差，疲乏、無力等，患者不愛活動，體力下降，反應漸趨遲鈍，記憶力衰退。與普通肺結核患者相比，合并低蛋白血癥的肺結核患者肺部病灶更為廣泛[18]。本研究通過糾正結核病患者低蛋白血癥，以期達到降低DILI的發生。

本研究結果顯示，經糾正低蛋白血癥，觀察組患者血清ALB水平顯著高于對照組，而在DILI發生時，血清AST、ALT、ALP、TBIL和TBA水平均顯著低于對照組。白蛋白是脂類、電解質等多種物質的轉運載體，維持血液和細胞外液膠體滲透壓及其平衡能夠改善藥物的血漿水平，在多種病理生理過程中發揮重要作用[19]。抗結核藥物所致肝損傷的發病機制比較復雜，可能有多種因素先后或共同參與，其中，抗結核藥物在代謝過程中產生的毒性代謝產物能夠直接損傷肝臟是其主要的發病機制[20]。既往研究表明，結核病患者蛋白質攝入不足，體內蛋白質代謝處于負氮平衡，藥物與血漿蛋白結合減少，在體內分布容積增加，血漿中藥物清除下降，從而增加藥效和毒性[21]。研究表明，血清白蛋白含量與有功能的肝細胞數量呈正比，能夠反映肝臟儲備功能。抗結核藥物經肝臟代謝。若機體白蛋白減少，可導致藥物清除減慢，補充人血白蛋白能夠為抗結核藥物提供足夠的載體，降低抗結核藥物對肝臟的毒性作用[22]。本研究觀察組患者痰菌轉陰率和肺部病變吸收率均顯著高于對照組。分析原因為低蛋白血癥患者血清白蛋白低于正常水平，內臟蛋白耗竭，導致機體對結核桿菌抵抗力下降，容易導致結核病灶擴散，而結核桿菌易在肺部生長、繁殖，進而使肺部病變增加或擴散。

人血白蛋白用于肺結核并發低蛋白血癥患者能夠及時糾正低蛋白血癥，促進抗結核藥物代謝，使抗結核藥物殺死大量的結核桿菌，保證病灶內藥物濃度，有助于痰菌轉陰和病灶吸收[23]。此外，白蛋白具有調節細胞和生物體新陳代謝的作用，進而促進病灶的吸收和病變組織的修復[24]。本研究觀察組患者DILI發生率顯著低于對照組。結核病患者在抗結核治療期間輸注人血白蛋白能夠維持患者較高的白蛋白水平，能夠保證抗結核藥物的有效殺菌濃度，同時有助于肝臟代謝，減少藥物毒性作用，有效降低DILI的發生[25]。

綜上所述，輸注人血白蛋白糾正結核病合并低蛋白血癥患者的低蛋白血癥能夠促進痰菌轉陰，提高治愈率，降低DILI發生率。由于本研究納入病例數較少，觀察時間不夠長，研究結果需要進一步驗證。認真了解肺結核患者發生低蛋白血癥的原因，積極治療原發病，可能比單純補充人血白蛋白更重要。那些在抗結核治療6個月未痊愈的患者更是我們需要認真處理和隨訪的。