提示肥胖癥兒童/青少年存在非酒精性脂肪性肝炎的指標分析*

王玉梅，袁向東，劉玉玲，趙子瑜

隨著居民物質生活水平的不斷提高，日常體育鍛煉減少或缺乏，人群中肥胖癥的發生率正在迅速上升，帶來的問題也日益嚴峻。目前，國內兒童青少年群體超重和肥胖狀況同樣不容樂觀，成人肥胖相關代謝綜合征在這些群體中也變得常見，呈現出低齡化傾向，而他們進入成年后則將有更多健康問題凸顯出來，成為公眾健康的潛在威脅。根據國內衛生和計劃生育委員會于2015年發布的《中國居民營養與慢性病狀況報告》指出，自2002年～2012年，國內18歲以上成年群體超重比率從22.8%攀升至30.1%，肥胖率從7.1%上升至11.9%，6～17歲兒童和青少年超重比率從4.5%攀升至9.6%，肥胖率從2.1%上升至6.4%，由此可見國內人群中的肥胖問題日益嚴峻。由于兒童青少年群體肥胖癥的廣泛流行，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成為該群體最常見的慢性肝病類型[1，2]。因此，早期評估肝臟NAFLD狀態對肥胖兒童青少年的正確管理是至關重要的。除了可能發展為脂肪性肝炎和肝硬化外，NAFLD人群肝臟脂肪的積累可能影響到其他系統，例如患動脈粥樣硬化和心血管疾病的風險增加[3-5]。根據病理學改變程度、病變肝臟組織是否伴隨炎癥反應和纖維化，可將NAFLD分為單純性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和相關的肝硬化[6，7]。目前，NAFLD發病機制尚未明確，肥胖、脂類代謝紊亂、胰島素抵抗、氧化應激、脂質過氧化和免疫反應均可能參與其中，總結起來主要包括代謝因素和免疫相關因素。“雙重打擊”學說較為被認可，能夠完整地描述NAFLD的演變過程，即胰島素抵抗引起肝臟脂質沉積，而沉積的甘油三酯在酯化作用下失去平衡，導致肝臟內脂質沉積過多，進而沉積的脂質氧化應激、炎癥損傷和細胞凋亡帶來了二次打擊，加重肝臟損傷[8-10]。代謝因素和免疫相關因素參與了NAFLD炎癥性損傷，目前受到了越來越多的關注。本研究旨在分析提示肥胖癥兒童/青少年存在NASH的指標。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015年7月～2021年1月我院診治的肥胖癥兒童青少年117例，男性78例，女性39例；年齡為10(6，16)歲，平均年齡為(10.0±2.4)歲。肥胖癥符合“中國0～18歲兒童/青少年身高和體質量標準化生長曲線”診斷標準[11]，NAFLD診斷符合兒童非酒精性脂肪性肝病診斷與治療專家共識(2018年)的標準[12]。NASH診斷在符合NAFLD的同時，伴代謝綜合征或不明原因的肝臟血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase，ALT)升高(持續4周以上)，肝臟影像學表現為彌漫性脂肪肝，肝臟組織學表現為脂肪性肝炎。體質指數(BMI)在中國同年齡和性別兒童的95百分位以上。排除標準：嚴重的器質性疾病、伴有急慢性感染、存在病毒性肝炎、藥物性肝損傷、肝豆狀核變性或自身免疫性肝病、既往接受過護肝藥物、免疫抑制劑、胰島素增敏藥等治療。根據肥胖癥患者是否伴有NASH，將納入人群分為單純性脂肪肝組90例和NASH組27例。本研究經我院醫學倫理學委員會審核、通過、實施，患者及其法定監護人簽署相關知情同意書。

1.2 檢測與檢查 使用上海西門子醫學診斷產品有限公司提供的ADVIA型全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用ELISA法檢測血清IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和INF-γ(巴德公司，美國)；計算穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model of assessment for insulin resistance index，HOMA-IR)=空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)×空腹胰島素(fasting insulin，FINS)/22.5；使用法國Echosens公司生產的FibroScan 502型肝臟彈性檢測儀行肝臟硬度測定(liver stiffness measurement，LSM)和受控衰減參數(controlled attenuation parameter，CAP)。

2 結果

2.1 兩組有關代謝指標比較 NASH組FINS、HOMA-IR、血清ALT和AST水平、LSM和CAP均顯著高于單純性脂肪肝組，差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組有關代謝指標比較

2.2 兩組血清細胞因子水平比較 NASH組血清IL-6和IL-10水平均顯著高于單純性脂肪肝組，差異具有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清細胞因子水平比較

2.3 多因素分析 將代謝指標如FINS和HOMA-IR、血清ALT和AST及LSM和CAP、血清細胞因子作為自變量，兒童青少年肥胖癥患者NAFLD狀態作為應變量(賦值0=單純性脂肪肝，1=NASH)，納入多因素Logistic回歸分析，結果表明HOMA-IR、血清IL-10水平和肝臟CAP值是提示存在NASH的獨立指標(P<0.05，表3)。

3 討論

兒童/青少年NAFLD在臨床表現和肝臟病理學改變方面與成年群體存在某些差異，目前尚無確切的藥物治療，可以通過行為和生活習慣的改變來干預[13]。本研究比較單純性脂肪肝與NASH人群發現，隨著年齡的增長，病情的嚴重程度也加重，表明隨著青少年的成長，NAFLD會對兒童青少年帶來極大的損害，導致該群體生長發育受到影響。早期診斷、積極生活方式干預及適當的治療可以最大程度地降低兒童青少年肥胖癥患者NASH的發生，并避免NAFLD患者進展為肝硬化。本研究我們納入117例兒童青少年肥胖癥患者，其中NASH人群27例，其發病率高達23.1%，提示了本組人群的特征。

脂代謝紊亂是肥胖及其肥胖相關代謝綜合征的重要特征[14]。在代謝指標的比較中，NASH組FINS和HOMA-IR相較于NAFLD組顯著增高，提示NASH病情嚴重程度與胰島素抵抗相關。胰島素作為體內調節代謝的重要激素，對組織內葡萄糖的攝取及利用均發揮著重要的作用。胰島素可通過活化脂蛋白分解從而促進脂類物質分解。此外，它還能夠促進外周脂肪分解，具有增加游離脂肪酸在肝臟沉積的作用，這些也是肥胖癥患者NASH發生的基礎[15，16]。本研究采用多因素分析發現HOMA-IR是提示兒童青少年肥胖癥患者存在NASH的獨立預測指標，這也證實了“二次打擊”學說具有某些依據。BMI是衡量人體肥胖程度和是否健康的重要標準。本研究單純性脂肪肝與NASH人群BMI無顯著性差異。不過，既往研究提示BMI是NAFLD狀態的獨立預測因素，即肥胖與否是NAFLD發生的重要因素。先前的研究表明肥胖癥患者體內脂肪組織的分解活動相較于BMI正常或較低水平者更為活躍，導致血漿游離脂肪酸水平增加，而胰島素抵抗的形成主要因素也是由于肥胖，說明了兩者與NAFLD的發生密切相關。

目前認為，肥胖是由多種炎癥因子誘導產生的一種慢性、低水平炎癥。IL-6是具有多重生物學活性的免疫細胞因子，參與體內多種細胞的增殖和分化過程，也參與神經-內分泌活動和維持免疫系統的平衡。Boga S et al基于成人對照研究發現正常對照組、NAFLD組和非酒精性脂肪肝炎組血清IL-6水平呈現遞增趨勢[17]，其他學者也得出類似的結論[18]。有報道稱對NAFLD患者經過系統治療后，血清IL-6水平相較于治療前出現顯著的下降，提示IL-6與NAFLD病變程度相關[19]。不過，本研究經過多因素分析并未發現血清IL-6水平是兒童/青少年肥胖癥患者NASH發生的獨立預測指標。IL-10可以調節機體多種組織和器官的生理病理學過程，能夠產生對抗炎癥和抑制炎性介質形成的作用。先前的研究表明IL-10作為肝臟保護性免疫因子，在多種慢性肝病中發揮作用。有報道稱相較于重度肥胖但無NASH者，重度肥胖合并NASH患者血清IL-10水平顯著降低，表明了IL-10參與對抗肝臟脂肪變及其他代謝異常[20]。本研究發現NASH患者血清IL-10水平降低，并是提示NASH存在的獨立指標，其原因還有待進一步研究，可能與檢測方法的穩定性和納入人群不同有關。在肝臟脂肪變時，血清IL-10 水平變化的意義還需要擴大研究驗證，可能動態監測更有臨床意義。

綜上所述，在兒童/青少年肥胖癥患者中存在NASH流行，檢測HOMA-IR、血清IL-10和肝臟CAP這些簡易指標可能提示NASH的存在，對早期識別、干預和管理有很大的臨床實用意義。