非酒精性脂肪性肝病進展性肝纖維化患者空腹血糖受損和胰島素抵抗調查*

王曉華，曾雅琳，郭萃蓉

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為病理學特征的臨床綜合征，大部分患者無癥狀，或僅有肝區隱痛、乏力等非特異性癥狀[1]。近年來，NAFLD已成為臨床最常見的慢性肝病，伴有肝纖維化的NAFLD也愈來愈多，尤其是進展性肝纖維化，可引起疾病進展或肝硬化和肝癌[2]。因此，做好NAFLD患者肝纖維化的防治工作有重要的臨床意義。研究[3]顯示，胰島素抵抗(IR)是NAFLD發生發展過程中的一個重要環節，對肝纖維化也存在影響[4,5]。本研究調查了NAFLD患者空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)和IR現象及其與肝纖維化的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究經我院醫學倫理委員會審核通過，患者簽署知情同意書。2020年5月～2021年5月我院健康管理門診診治的NAFLD患者110例，男62例，女48例；平均年齡為(55.8±10.2)歲。依據《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》的標準[6]診斷。排除標準：患有病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷等其他肝?。缓喜盒阅[瘤；妊娠或哺乳期婦女；伴有嚴重的感染或重要臟器疾病；近1個月內服用過影響糖脂代謝的藥物。

1.2 口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)[7]常規進行。根據OGTT檢查結果，將患者分為正常糖耐量(NGT)組、糖耐量異常(IGT)和IFG組，分別有43例、35例和32例。

1.3 研究方法 記錄患者基線資料，包括年齡、性別、身高、體質量，血壓等，計算體質指數(body mass index，BMI)，即BMI=體質量/身高2；采集空腹血，測定血糖(FPG)和胰島素(FINS)水平；NGT是指空腹血糖小于6.1 mmol/L，且口服葡萄糖后2 h血糖小于7.8 mmol/L；IGT是指7.8mmol/L≤口服葡萄糖后2 h血糖<11.1 mmol/L，且空腹血糖<7 mmol/L；IFG是指6.1mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L，且口服葡萄糖后2 h血糖<7.8 mmol/L；計算穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR)，即HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，其中當HOMA-IR﹥2.69時提示存在IR[8]；采用NAFLD纖維化評分(NAFLD fibrosis score，NFS)評估進展性肝纖維化，即NFS=-1.675+0.037×年齡+0.094×BMI+1.13×IFG或糖尿病(是=1，無=0)+0.99×天冬氨酸氨基轉移酶/丙氨酸氨基轉移酶-0.013×血小板計數-0.66×白蛋白，以NFS﹥0.676被定義為存在進展性肝纖維化[9]；采用放射免疫法檢測血清Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原(procollagen Ⅲ，PCⅢ)、層黏連蛋白(laminin，LN)和透明質酸(hyaluronic acid，HA，上海恒遠生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 三組FPG、FINS和HOMA-IR指數比較 IFG組FPG、FINS和HOMA-IR指數顯著高于IGT組或NGT組(P<0.05)，而IGT組FINS和HOMA-IR指數顯著高于NGT組(P<0.05，表1)。

表1 三組FPG、FINS和HOMA-IR指數比較

2.2 三組血清肝纖維化指標的比較 IFG組血清Ⅳ型膠原、PCⅢ、LN和HA水平顯著高于IGT組或NGT組(P<0.05)，而IGT組Ⅳ型膠原、LN和HA水平顯著高于NGT組(P<0.05，表2)。

表2 三組血清肝纖維化指標的比較

2.3 進展性與非進展性肝纖維化的NAFLD患者有關指標比較及其發生進展性肝纖維化的因素分析 以NFS﹥0.676為標準，本組診斷進展性肝纖維化患者18例；進展性與非進展性肝纖維化組糖耐量試驗和IR比較，差異有統計學意義(P<0.05)，但兩組年齡、性別(資料未顯示)和BMI比較，差異無統計學意義(P﹥0.05，表3)。以NAFLD患者發生進展性肝纖維化為因變量，以糖耐量和IR為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，IFG和IR是NAFLD患者發生進展性肝纖維化的獨立危險因素(P<0.05，表4)。

表3 進展性與非進展性肝纖維化組臨床資料[n(%)]的比較

表4 NAFLD患者發生進展性肝纖維化的多因素分析

3 討論

近年來，NAFLD作為全球重要的公共健康問題受到廣泛的關注。隨著肥胖和代謝綜合征的日益流行，NAFLD增長迅速，且發病年齡呈低齡化發展。NAFLD的疾病譜包括非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎及相關肝硬化和肝細胞癌，其病理學改變與酒精性肝病相似，但患者并無過量飲酒史。NAFLD發病機制雖尚未完全明了，但大多認為與炎癥反應、氧化應激、自噬等多種生理病理過程密切相關[10,11]。臨床觀察發現，與健康人比，2型糖尿病患者NAFLD發病率明顯升高，非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的發生率也更高[12]。這一結果表明NAFLD的發生與機體代謝失調存在關聯，肥胖、高胰島素、高血糖等相關因素可引起肝脂肪變，也決定NAFLD病情的嚴重程度，而NAFLD體內代謝失調將誘發和加重全身炎癥反應和外周胰島素抵抗，促進2型糖尿病的發生，兩者互為因果。2型糖尿病是晚期肝硬化的高危人群，糖代謝異常作為糖尿病的前期狀態，存在糖耐量異常的患者是否也推進肝纖維化的發展仍有待研究。

NAFLD促進脂肪的堆積，將導致病理性胰島素抵抗，進一步增強外周組織脂肪分解和肝臟脂肪酸的攝入，減弱對胰島素的敏感性，過多的游離脂肪酸經門靜脈堆積于肝臟，加重肝臟內脂肪蓄積[13]。反映胰島素抵抗的指標較多，如胰島素抵抗指數、胰島素鉗夾技術、胰島素抑制試驗、胰島素釋放曲線等，其中HOMA-IR指數是應用最廣的指標[14]。本研究結果顯示，IFG組FPG、FINS和HOMA-IR指數顯著高于IGT組和NGT組，且IGT組FINS和HOMA-IR指數顯著高于NGT組，提示NAFLD患者IFG和IGT階段已存在顯著的胰島素抵抗，與既往研究[15,16]結果相符。糖耐量異常是處于正常與2型糖尿病間的中間狀態，胰島素抵抗可能是引起糖耐量異常的始發因素。由于正常人胰島功能健全，外周組織對胰島素敏感，而NAFLD患者由于側支循環建立、肝功能狀態等改變，將影響體內代謝水平，容易出現糖耐量異常。因此，對于NAFLD患者需要進行早期干預，積極防止糖耐量異常的發生。

肝纖維化的發生主要與慢性炎癥、損傷修復反應有關，最終會進展為肝硬化，這個過程涉及肝臟細胞外基質合成升高和降解下降。Ⅳ型膠原、PCⅢ、LN和HA均是細胞外基質代謝過程中的重要標志物，是衡量肝纖維化程度的重要依據[17]。Ⅳ型膠原是基底膜的主要成分，可反映基底膜膠原的更新率，是肝纖維化的早期標志；PCⅢ可反映Ⅲ型膠原合成，與肝纖維化形成的活動程度密切相關；LN為基底膜中特有的非膠原性結構蛋白，也可反映肝纖維化的進展和嚴重程度；HA是基質的成分之一，由間質細胞合成，可較準確靈敏地反映肝內已生成的纖維量和肝細胞受損情況[18,19]。在本研究，IFG組血清Ⅳ型膠原、PCⅢ、LN和HA水平顯著高于IGT組和NGT組，且IGT組Ⅳ型膠原、LN和HA水平顯著高于NGT組，說明IFG可能促進NAFLD患者肝纖維化進展。據報道，進展性肝纖維化不僅引起NAFLD患者并發癥發生率增加，也是導致肝移植的重要原因[20]。故早期識別并及時干預NAFLD纖維化進展，對于改善患者預后有重要意義。為進一步分析NAFLD患者發生進展性肝纖維化的影響因素，我們的分析結果顯示，進展性肝纖維化與非進展性肝纖維化患者糖耐量和胰島素抵抗存在明顯差異，且IFG和胰島素抵抗是NAFLD患者發生進展性肝纖維化的獨立危險因素。HOMA-IR指數是非糖尿病患者進展性肝纖維化的獨立危險因素[21]。但本研究用NFS評估進展性肝纖維化，可能與實際肝纖維化診斷有一定的出入，后續還需要進行金標準診斷。

綜上所述，NAFLD患者發生IFG時已存在明顯的胰島素抵抗，且IFG和胰島素抵抗均是患者發生進展性肝纖維化的獨立危險因素。在臨床工作中，對于NAFLD患者應盡早篩查肝纖維化，尤其是存在IFG的患者，遵循個體化原則進行合理管理，以改善肝病結局。