肝硬化患者肝內(nèi)LR-3類結(jié)節(jié)惡變風(fēng)險(xiǎn)評估及預(yù)測模型的建立*

沈亦亮，沈冬元，陳永瑩，江 凱，朱逸明，葛 尚

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在全球范圍內(nèi)分布較廣，尤其是在亞洲、非洲和歐洲南部，具有較高的發(fā)病率和死亡率，在惡性腫瘤中其致死率居于世界第二位[1]。肝硬化屬于慢性肝臟病的一種，是因多種原因引起的長期、反復(fù)作用而發(fā)生的彌漫性肝損傷，其發(fā)病早期是一個(gè)可逆的過程。若治療不及時(shí)則會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展，發(fā)展至失代償期肝硬化，則會(huì)發(fā)生上消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至具有癌變的風(fēng)險(xiǎn)。在既往的研究中已有較多學(xué)者證實(shí)肝硬化為HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[2，3]。美國放射學(xué)會(huì)推薦的肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)(liver imaging reporting and data system，LI-RADS)將肝硬化結(jié)節(jié)改變分為LR-1～LR-5[4]。該評分系統(tǒng)認(rèn)為LR-2類具有較大的惡性可能性，而LR-3類病變結(jié)節(jié)可疑為惡性病變。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)LR-3類病變發(fā)生HCC的危險(xiǎn)增加[5]。因此積極探索LR-3類病變結(jié)節(jié)癌變風(fēng)險(xiǎn)對于肝硬化患者的治療和早期診斷HCC具有重要的臨床意義。本研究回顧性分析了124例肝硬化患者肝內(nèi)LR-3類結(jié)節(jié)的臨床資料，分析了癌變的相關(guān)因素，并建立了肝內(nèi)結(jié)節(jié)惡性轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測模型，以期為此類患者的診治提供幫助，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2014年3月～2016年3月我院診治的肝硬化患者124例，男性78例，女性46例；年齡為29～67歲，平均年齡為(52.8±8.1)歲。肝硬化診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)頒布的《肝硬化診治指南》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]，其中乙型肝炎肝硬化81例，丙型肝炎肝硬化2例，酒精性肝炎肝硬化31例，原發(fā)性膽汁性肝硬化10例。納入患者經(jīng)磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)存在LR-3類結(jié)節(jié)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在明確診斷的HCC或其他部位惡性腫瘤；②既往有肝臟手術(shù)治療史；③妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核后實(shí)施(倫理批號：2014-7號)。患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 資料采集和隨訪 記錄性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、飲酒、吸煙、糖尿病史。記錄血生化指標(biāo)、HBV DNA、血清HBV標(biāo)志物、Child-Pugh分級、影像學(xué)檢查和抗病毒治療情況。每3～個(gè)月復(fù)診1次，行MRI檢查。對疑似癌變者，行穿刺活檢。隨訪截止至2022年7月。參照指南[7]，對隨訪患者病情進(jìn)展情況進(jìn)行評估，記錄癌變發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 經(jīng)隨訪60～78個(gè)月(平均74個(gè)月)，失訪4例，120例患者完成隨訪。發(fā)現(xiàn)癌變24例(20.0%)，另96例無癌變(圖1、圖2)。

圖1 肝硬化患者腹部MRI表現(xiàn)

圖2 肝硬化患者腹部MRI表現(xiàn)

2.2 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；癌變組有飲酒、吸煙史或合并糖尿病、存在乙型肝炎和酒精性肝炎發(fā)生率顯著高于未癌變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.3 存在LR-3類結(jié)節(jié)的肝硬化患者癌變風(fēng)險(xiǎn)分析 經(jīng)Cox多因素分析模型顯示，飲酒、糖尿病、乙型肝炎和酒精性肝炎是影響癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05表2)。

表2 有LR-3類結(jié)節(jié)的肝硬化患者癌變風(fēng)險(xiǎn)分析

2.4 存在LR-3類結(jié)節(jié)的肝硬化患者惡變預(yù)測模型的建立與應(yīng)用情況 根據(jù)Cox多因素分析結(jié)果建立肝硬化存在LR-3類結(jié)節(jié)患者癌變預(yù)測模型，得公式：Y=0.817X1+0.258X2+0.585X3-0.419X4(X1=飲酒，X2=糖尿病，X3=乙型肝炎，X4=酒精性肝炎)。經(jīng)ROC分析顯示，該模型判斷LR-3類病變結(jié)節(jié)患者癌變風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.812(SE=0.064，95%CI=0.687～0.936，P<0.001)，其敏感度為0.833，特異度為0.673(圖3)。

圖3 預(yù)測模型判斷LR-3結(jié)節(jié)癌變的ROC分析情況

3 討論

LI-RADS將無主要惡性超聲征象或無主要良性征象的病變結(jié)節(jié)歸為LR-3類。有人將有局灶性結(jié)節(jié)性增生表現(xiàn)的結(jié)節(jié)歸為此類，隨訪2年，若未發(fā)現(xiàn)癌變，則可納入LR-2類[8]。有報(bào)道認(rèn)為LI-RADS判斷HCC的敏感度和特異度分別達(dá)100%.0和78.6%[9]。對于LR-3類病變結(jié)節(jié)尚需病理學(xué)檢查證實(shí)，應(yīng)密切追蹤觀察此類結(jié)節(jié)，并根據(jù)其變化給予必要的干預(yù)，以早期發(fā)現(xiàn)癌性病變。

本研究在124例具有LR-3類結(jié)節(jié)的肝硬化患者，采用回顧性分析方法觀察隨訪發(fā)現(xiàn)的癌變情況，結(jié)果顯示其癌變率為20.0%，提示LR-3類結(jié)節(jié)癌變率仍然較高。通過比較兩組相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，癌變組有飲酒史、吸煙史、糖尿病史、乙型肝炎和酒精性肝炎比例顯然高于未癌變組，提示上述因素可能是導(dǎo)致肝硬化患者發(fā)生癌變的影響因素。長期飲酒可使致癌物乙醛等在體內(nèi)蓄積。另有研究證實(shí)乙醇可直接破壞腸道屏障功能，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，破壞肝臟正常組織結(jié)構(gòu)，使肝細(xì)胞發(fā)生異常修復(fù)增生性病變[10-12]。癌變風(fēng)險(xiǎn)可能與病程有關(guān)[13]。糖尿病病史超過10年者癌變風(fēng)險(xiǎn)增加6.0倍。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖尿病并不是影響肝硬化癌變發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]，其機(jī)制尚不清楚，有待今后深入研究。乙型肝炎病毒感染，血清HBV DNA高載量將顯著增加肝硬化患者的癌變風(fēng)險(xiǎn)，而抗病毒治療能抑制病毒復(fù)制，改善病情，降低癌變風(fēng)險(xiǎn)[15-17]。既往研究認(rèn)為，血清HBeAg陰性提示病毒復(fù)制水平降低[18]，但也有研究發(fā)現(xiàn)血清HBeAg轉(zhuǎn)陰者癌變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更大[19]，這些都需要在相同種族的人群，采用相同的研究方法，作進(jìn)一步深入研究。

本研究經(jīng)Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)飲酒、糖尿病、乙型肝炎和酒精性肝炎是影響伴有LR-3類結(jié)節(jié)的肝硬化患者癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此后續(xù)在對具有LR-3類病變結(jié)節(jié)的肝硬化患者的診治過程中應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注具備上述影響因素，通過定期隨訪實(shí)現(xiàn)癌變的早期篩查和發(fā)現(xiàn)。值得關(guān)注的是吸煙并不是肝硬化患者癌變的獨(dú)立影響因素[20]，但吸煙可能影響了機(jī)體其他系統(tǒng)的正常功能，從而間接影響機(jī)體的免疫功能。

在明確影響肝硬化肝內(nèi)結(jié)節(jié)患者癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素后，我們還根據(jù)Cox多因素分析結(jié)果建立了肝內(nèi)結(jié)節(jié)癌變預(yù)測模型，這也是本研究的創(chuàng)新之處。應(yīng)用該模型預(yù)測癌變的AUC為0.812，其敏感度為0.833，提示該模型具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究仍存在一些不足之處，如納入的樣本量較小，且本研究為回顧性分析，未能前瞻性地觀察具有LR-3類結(jié)節(jié)的肝硬化患者癌變風(fēng)險(xiǎn)，因此在后續(xù)的研究中我們?nèi)云诖龜U(kuò)大樣本量，開展多中心的研究，繼續(xù)完善預(yù)測模型的元件和驗(yàn)證其預(yù)測效能，以期為臨床診治工作的開展提供更加詳細(xì)和可應(yīng)用的依據(jù)。

綜上所述，具有LR-3類肝內(nèi)結(jié)節(jié)的肝硬化患者存在癌變風(fēng)險(xiǎn)，有飲酒、糖尿病、乙型肝炎和酒精性肝炎患者都是危險(xiǎn)因素。如何控制危險(xiǎn)因素，并根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)的特征，早期作出診斷和處理，大幅減少因發(fā)生HCC造成的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和死亡，還健康于民，將是醫(yī)療工作者努力奮斗的方向。如何建立科學(xué)的隨訪通道和規(guī)范的檢查項(xiàng)目，即降低患者的醫(yī)療費(fèi)用，又能準(zhǔn)確地早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，都是臨床醫(yī)生需要認(rèn)真研究的課題。