TIPS術治療的肝硬化并發EVB患者醫院內死亡風險預測模型的構建與應用*

徐 超，李 蘭，羅 東，趙海云，彭 飛

肝硬化是一種因各種病因長期作用導致的慢性、進行性和彌散性肝病，是消化內科系統常見的慢性疾病[1,2]。門靜脈高壓癥作為失代償期肝硬化的典型臨床表現是引起食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)的主要原因，顯著增加了肝硬化患者的死亡風險[3]。研究[4,5]顯示，并發門靜脈高壓癥的肝硬化患者EVB病死率可達14%～35%。及時且恰當的風險分層評估對于EVB患者的管理至關重要，早期準確地預測患者醫院內死亡風險有利于臨床對高風險患者的篩查和治療措施的實施[6,7]。目前，有關影響肝硬化門靜脈高壓癥并發EVB患者預后的影響因素研究已有報道[8]。本研究分析了肝硬化門靜脈高壓癥并發EVB患者預后的危險因素，并據此構建了相關死亡風險預測模型，旨在為對該類患者醫院內死亡風險的預測和管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2018年6月～2020年6月我院收治的肝硬化門靜脈高壓癥并發EVB患者107例，男性66例，女性41例；年齡為43～60歲，平均年齡為(49.3±2.2)歲。臨床出現嘔血或黑便，經胃鏡檢查診斷，且符合2015年中華醫學會外科學分會門靜脈高壓癥學組制定的《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血的診治共識》的標準[9]。排除標準：①機械損傷或其他原因導致的上消化道出血；②并發消化道惡性腫瘤；③住院期間死于其他非肝臟疾病。本研究符合《赫爾辛基宣言》及其附錄準則。

1.2 治療方法 所有患者均接受經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)治療。術前，完善相關評估及實驗室檢查，采用數字血管減影機(Innova 4100型，美國GE公司)引導介入治療，穿刺成功及造影檢查后選擇合適直徑的TIPS覆膜支架經導絲送入確認位置并撐開支架。術后，均給予常規預防感染和肝性腦病等治療。

2 結果

2.1 肝硬化門靜脈高壓癥并發EVB患者醫院內死亡情況 在107例肝硬化門靜脈高壓癥并發EVB患者中，醫院內死亡25例(23.4%)。

2.2 影響肝硬化門靜脈高壓癥并發EVB患者醫院內死亡的單因素分析 死亡患者Child-Pugh分級、出血部位、門靜脈內徑、肝性腦病和失血性休克發生率等與生存患者比，均存在顯著性差異(P<0.05，表1)。

表1 影響肝硬化并發EVB患者醫院內死亡的單因素分析

2.3 影響肝硬化門靜脈高壓癥并發 EVB患者醫院內死亡的多因素分析多因素Logistic回歸分析結果顯示，門靜脈內徑、肝性腦病和失血性休克為影響患者醫院內死亡的獨立危險因素(表2)。

表2 影響肝硬化門靜脈高壓癥患者急性消化道大出血醫院內死亡的多因素分析

2.4 肝硬化門靜脈高壓癥并發EVB患者醫院內死亡風險預測模型的建立 我們構建了包含患者醫院內死亡的獨立危險因素的列線圖預測模型(圖1)。根據列線圖預測模型，門靜脈內徑增大、發生肝性腦病和失血性休克的患者醫院內死亡的風險上升。以3個獨立風險預測因子取值向上投射至列線圖頂端的分值標尺獲得相應的分值，所有危險因素分值相加即為總分。對照總分線，可以在列線圖底部的風險預測線上得到患者醫院內死亡的風險預測值。

圖1 肝硬化并發EVB患者醫院內死亡的風險預測模型列線圖

2.5 預測模型預測效能的評估情況 應用Bootstrap法對預測模型進行內部驗證，自抽樣1000次。經內部驗證，C-index為0.937(95%CI：0.734～0.879)，表明該模型預測肝硬化門靜脈高壓癥并發EVB患者醫院內死亡方面具有良好的區分度。經ROC曲線分析顯示，預測模型的曲線下面積(AUC)為0.896(95%CI：0.796～0.958，P<0.001)，其敏感度和特異度分別為91.3%和88.1%。

3 討論

因不同類型肝炎引起的肝損傷是一個慢性病變過程，臨床治療不及時可發展為肝硬化，從而引發門靜脈高壓癥，繼而出現EVB等并發癥，影響患者生命健康[10]。有研究表明，肝硬化首次發生EVB的1周內，病死率高達25%～50%[11]。如何準確預測肝硬化門靜脈高壓癥并發EVB患者的預后已成為肝病研究的熱點問題[12]。基于危險因素的模型預測研究將對臨床篩查高風險患者、預測患者在院內死亡有重要的應用價值。本研究回顧性分析107例肝硬化門靜脈高壓癥并發EVB患者的臨床資料，分析影響患者醫院內死亡的獨立危險因素，并基于預后相關獨立危險因素構建了風險預測模型，該模型經Bootstrap法驗證，在預測區分度方面表現出良好的效能。

本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，門靜脈內徑、肝性腦病和失血性休克均為影響患者醫院內死亡的獨立危險因素。既往研究[13]表明，門靜脈內徑可直接決定靜脈曲張的供血能力，其內徑變化越大，上消化道出血的概率就越高。隨著肝硬化病程延長，病情進行性加重，肝功能損害日趨嚴重，肝臟血竇正常結構被破壞，引起門靜脈血液回流障礙，門靜脈壓力進一步增加，食管胃底靜脈曲張越容易破裂出血，最終危及患者生命[14]。但也有研究[15]顯示，門靜脈內徑的增寬與肝硬化并發首次上消化道出血致命無明顯的相關性，考慮與納入對象的年齡、肝硬化病因、并發癥發生情況等存在差異有關。肝性腦病是肝硬化并發上消化道出血的常見并發癥，也是肝硬化患者主要的死亡原因之一[16]。肝性腦病的發生往往隨著肝功能的進行性損害，肝性腦病患者肝臟功能受損嚴重，使體內血氨大量蓄積，穿過血-腦屏障后最終進入腦組織，使腦細胞內離子聚集，改變抑制性與興奮性遞質的比例，促進神經性毒性代謝產物的合成，進而損傷神經元和星形膠質細胞，導致患者出現神經精神癥狀[17,18]。并發肝性腦病的肝硬化患者治療難度加大，病死率明顯升高。造成肝硬化門靜脈高壓癥并發EVB患者死亡的主要原因為大量出血，而失血性休克會直接影響病死率[19]。一方面，大量出血會增加患者肝性昏迷或休克的概率，另一方面，患者發生失血性休克后，會造成肝腎綜合征、器官衰竭等，影響搶救效果，增大患者醫院內死亡的風險。分析影響肝硬化患者上消化道出血的危險因素及預后因素發現，失血性休克是導致患者死亡的危險因素，針對肝硬化并發上消化道出血搶救的關鍵在于止血，從而降低患者病死率[20]。

為綜合使用多種指標的預測價值，國內外學者提出了分類樹模型、人工神經網絡模型、列線圖模型等多種預測模型[21]。其中，列線圖模型憑借其較高的預測準確性被認為是臨床疾病預測的常用公式，在患者感染性疾病及預后預測方面具有良好的應用價值[22]。本研究構建了包含肝硬化門靜脈高壓癥并發EVB患者醫院內死亡的三個獨立危險因素的列線圖預測模型，研究結果顯示，根據列線圖預測模型，門靜脈內徑增寬、發生肝性腦病和失血性休克，發生醫院內死亡的風險上升。內部驗證發現C-index為0.937，經ROC曲線分析顯示，預測模型的AUC為0.896，其敏感度和特異度分別為91.3%和88.1%，提示該模型較為實用，在預測肝硬化門靜脈高壓癥并發EVB患者醫院內死亡方面具有良好的區分度和預測效能。將該預測模型應用于臨床風險預測能夠盡早識別患者死亡的的高危影響因素，篩查高危人群，提前實施針對性的防治措施，以改善預后。