18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與非小細(xì)胞肺癌常見(jiàn)基因突變類(lèi)型的相關(guān)性研究進(jìn)展

高才良，劉徽婷，鄒橋，樂(lè)暾

(重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院，1.PET-CT中心；2.消化內(nèi)科，重慶 萬(wàn)州 404000)

目前非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的發(fā)病率及死亡率均位居惡性腫瘤之首位[1]，其主要病理類(lèi)型包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等組織細(xì)胞類(lèi)型，占所有肺癌的85%以上，其5年生存率約為16%[2]。隨著對(duì)腫瘤分子生物學(xué)特性和基因水平研究的深入，靶向藥物研發(fā)與應(yīng)用推動(dòng)著NSCLC治療的不斷進(jìn)步，患者預(yù)后得到明顯改善[3]。因此，早期診治對(duì)NSCLC患者至關(guān)重要。近年研究發(fā)現(xiàn)正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層顯像(PET/CT)代謝參數(shù)在腫瘤的預(yù)后、分子水平的預(yù)測(cè)等方面展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。18F-氟代-2-脫氧葡萄糖(18F-fluoro-2-deoxy-glucose，18F-FDG)作為一種葡萄糖結(jié)構(gòu)的類(lèi)似物，是臨床上使用最為廣泛的PET/CT示蹤劑[4]，其攝取特點(diǎn)與腫瘤分子生物學(xué)特性密切相關(guān)，因此18F-FDG PET/CT已成為研究肺惡性腫瘤生物學(xué)行為的一個(gè)有效監(jiān)測(cè)方法。

1 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)

PET/CT是一種集代謝成像和解剖成像于一體的多模態(tài)成像技術(shù)，可以通過(guò)相關(guān)參數(shù)的測(cè)量來(lái)實(shí)現(xiàn)腫瘤組織代謝情況的定量分析，標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standerized uptake value，SUV)、病灶組織的代謝體積(metabolic tumor volume，MTV)及病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis，TLG)等參數(shù)是18F-FDG PET/CT主要的代謝參數(shù)。可以提供SUV、SUL、MTV、TLG等多種代謝和體積參數(shù)。

SUV作為PET/CT顯像中最常用的半定量參數(shù)指標(biāo)，代表的是單位體積內(nèi)組織攝取顯像劑的放射性活度與全身組織平均放射性活度的一個(gè)比值。因?yàn)榭芍貜?fù)性好等原因使得最大SUV(maximum SUV，SUVmax)最為常用，通常被用來(lái)鑒別腫瘤的良惡性。但是隨著越來(lái)越多的深入研究，TLG和MTV也受到關(guān)注，并逐步的在臨床中得以應(yīng)用。它們主要反映的是病灶組織的代謝負(fù)荷。MTV被定義為病灶組織中代謝水平等于或高于一個(gè)具體的或者相對(duì)的SUV閾值的全部像素的體積，即反映的是腫瘤組織中具有較高代謝活性的腫瘤的真實(shí)體積。常采用的閾值有SUVmax=2.5、40% SUVmax、50% SUVmax和背景SUV(SUV bgd)+20%[SUVmax-SUV峰值(SUV peak)]等，其中以SUVmax為2.5計(jì)算MTV最常采用。目前尚未得出一個(gè)公認(rèn)的最佳SUV閾值來(lái)反映腫瘤組織的真實(shí)體積。而TLG則是在MTV的基礎(chǔ)上提出的另一個(gè)代謝參數(shù)指標(biāo)，它是一個(gè)綜合參數(shù)，等于SUV mean與MTV的乘積，表示腫瘤組織葡萄糖代謝的總量。TLG更加的接近反映腫瘤組織負(fù)荷，它可同時(shí)體現(xiàn)腫瘤代謝的活性與腫瘤代謝的體積[5]。

2 NSCLC常見(jiàn)基因突變類(lèi)型及臨床特點(diǎn)

肺癌發(fā)生在支氣管粘膜上皮組織，以NSCLC最常見(jiàn)，占85%以上[2]，是目前我國(guó)發(fā)病率及死亡率位居首位的惡性腫瘤[1]。近十年來(lái)，隨著基因組學(xué)的快速發(fā)展證實(shí)NSCLC的發(fā)生與某些致癌基因的突變有著密切的相關(guān)性，尤其是一些關(guān)鍵致癌基因。常見(jiàn)突變類(lèi)型有表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變、漸變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)突變、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS)突變、BRAF 突變、ROS1 突變等，以 EGFR突變、KRAS 突變和 ALK 突變最常見(jiàn)[6]。同時(shí)，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)NSCLC基因突變患者的一些臨床特點(diǎn)。

EGFR又被稱(chēng)ERBB1、HER1，其突變位置多位于18-21外顯子[7]，是最早被發(fā)現(xiàn)的I型受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，RTK)，作為第一個(gè)在NSCLC中發(fā)現(xiàn)的致癌基因，突變的EGFR與其配體的結(jié)合便可激活下游的信號(hào)通路，從而促使腫瘤細(xì)胞的不斷增殖生長(zhǎng)。EGFR作為亞裔肺癌人群中最常見(jiàn)的突變基因，突變率可達(dá)約40%[8]。尤其多見(jiàn)于那些不吸煙的女性肺腺癌患者[9]，乳頭狀、微乳頭狀腫瘤以及有腺泡、貼壁的腫瘤常常比實(shí)體類(lèi)的腫瘤更容易發(fā)生 EGFR的突變，少見(jiàn)于粘液腺癌[10]。

RAS家族編碼的鳥(niǎo)苷三磷酸(GTPases)的水解酶可激活多種信號(hào)通路，在組織細(xì)胞的增殖、凋亡、分化中發(fā)揮著非常重要的作用。KRAS作為RAS家族中最重要的成員之一，NSCLC的KRAS突變率為15%～30%，約97%的突變?yōu)辄c(diǎn)突變，發(fā)生于第2外顯子12或13密碼子[11]。KRAS一旦發(fā)生了突變，就會(huì)失去GTP水解酶的活性，進(jìn)而持續(xù)活化，促使細(xì)胞持續(xù)增殖而癌變[12]。對(duì)于 KRAS 的突變，除了與患者的性別和吸煙史有關(guān)外，年齡、以及腫瘤體積也是重要的預(yù)測(cè)因素。往往年齡越大或者腫瘤體積越大就越容易發(fā)生KRAS突變。KRAS 突變常見(jiàn)于男性、吸煙、實(shí)性腫瘤及粘液腺癌中[13]。

ALK基因參與形成的融合基因與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)。Soda等[14]于2007年在NSCLC中發(fā)現(xiàn)了 EML4-ALK融合基因，從而定義了一個(gè)新的NSCLC亞型。因?yàn)槿诤匣虻那逗袭a(chǎn)物可導(dǎo)致ALK酪氨酸激酶的過(guò)度表達(dá)，從而激活轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(主要包括Ras-Raf-MEK-MAPK通路、P13K-AKT通路和JAK-STAT通路)，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的增殖分化。3%～7%的NSCLC有ALK基因的重排[15]。與 ALK 突變相關(guān)的因素包括不吸煙的患者、年輕的患者、實(shí)性腫瘤患者、低分化的腫瘤患者，以及印戒細(xì)胞癌患者[16]。

EGFR突變、KRAS突變、ALK突變等作為互相排斥的基因突變，一般的來(lái)說(shuō)雙基因突變常常很少見(jiàn)，雙基因類(lèi)型突變的發(fā)生原因可能是腫瘤在靶向藥物治療的過(guò)程中產(chǎn)生了基因耐藥現(xiàn)象[13]。

3 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與NSCLC基因突變類(lèi)型的相關(guān)性

腫瘤細(xì)胞對(duì)18F-FDG 的攝取與腫瘤細(xì)胞的侵襲性、增殖活性、倍增時(shí)間、以及分化程度等組織生物學(xué)特性密切相關(guān)。因此18F-FDG PET-CT顯像通過(guò)代謝活性參數(shù)的變化從細(xì)胞層面反映腫瘤組織的早期改變，使其成為研究腫瘤生物學(xué)行為的可行方法[17]，并可對(duì)其進(jìn)行診斷及療效評(píng)估。但目前18F-FDG PET/CT相關(guān)代謝參數(shù)與 EGFR、ALK、KRAS 等常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變類(lèi)型之間的關(guān)系仍然沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論。

3.1 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與EGFR突變的相關(guān)性

NSCLC最易發(fā)生的為EGFR突變，所以相關(guān)研究也主要關(guān)注于 EGFR突變。目前已有大量關(guān)于18F-FDG PET/CT顯像與非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變相關(guān)性的研究[18-19]。認(rèn)為18F-FDG的攝取程度越高，EGFR 基因突變的可能性也就越大。如：Kanmaz等[20]發(fā)現(xiàn)高SUVmax(16.7±7.9)與肺腺癌EGFR突變存有正相關(guān)性(P=0.02)；Huang 等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，亞洲晚期肺腺癌患者SUVmax≥9.5 的 EGFR 基因突變率更高(P=0.005)。然而也有部分研究者認(rèn)為，18F-FDG攝取程度越低，EGFR突變的可能性越大。如：Na等[22]研究發(fā)現(xiàn)，SUVmax越小，發(fā)生EGFR 基因突變的可能性越大，低 SUVmax(≤9.2)是 EGFR 基因突變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P=0.025)；Gu等[23]也發(fā)現(xiàn)低SUVmax(SUVmax<9.0)與EGFR突變具有正相關(guān)性，且多變量分析提示低SUVmax(SUVmax<9.0)可以作為一種預(yù)測(cè)EGFR基因突變的獨(dú)立因子；Lv等[24]將SUVmax值為7作為判斷 EGFR 突變與否的臨界值，認(rèn)為葡萄糖代謝活性越低越傾向于 EGFR 突變。但是，也有部分研究[25-26]表明，SUVmax與非小細(xì)胞肺癌EGFR的突變并無(wú)相關(guān)性。Putora等[27]研究顯示，SUVmax與 EGFR 基因的突變狀態(tài)之間并無(wú)相關(guān)性。且SUVmax不是 EGFR 基因突變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[28-29]。

另外，SUVmax還受到感興趣區(qū)(region of interest，ROI) 區(qū)域劃定、部分容積效應(yīng)、患者自身血糖水平等客觀因素的影響[30-31]。因而，研究者越來(lái)越關(guān)注MTV和TLG，MTV和TLG的優(yōu)勢(shì)主要在于反映腫瘤組織的代謝負(fù)荷。有研究[32]顯示MTV與EGFR突變呈負(fù)相關(guān)性，且相較于SUVmax，MTV對(duì)EGFR突變具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Kim等[33]發(fā)現(xiàn)TLG是預(yù)測(cè) NSCLC患者 EGFR-TKI治療預(yù)后的關(guān)鍵因子。丁重陽(yáng)等[34]研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于SUVmax和MTV，TLG對(duì)肺腺癌 EGFR基因突變的預(yù)測(cè)價(jià)值更高；且進(jìn)行了多因素分析發(fā)現(xiàn)，TLG可作為EGFR基因突變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而SUVmax不是。

3.2 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與ALK重排的相關(guān)性

隨著基因耐藥的出現(xiàn)，其他基因的突變也越來(lái)越受到重視。一方面，有研究者認(rèn)為，18F-FDG的攝取與非小細(xì)胞肺癌 ALK 重排有關(guān)。如：Putora等[18]研究顯示，ALK 基因突變狀態(tài)與 SUVmax呈顯著相關(guān)(P<0.008)，且 ALK 陽(yáng)性組的中位 SUVmax值高于ALK 陰性組(P=0.022)； Choi等[35]研究結(jié)果也表明，ALK重排陽(yáng)性組的SUVmax值高于EGFR陽(yáng)性組、以及EGFR和ALK陰性組(P<0.01)。另外，Jeong等[36]的研究不僅得出了與前面研究較為一致的結(jié)果，并進(jìn)一步的進(jìn)行了多因素分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)高 SUVmax可作為 ALK 重排的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P=0.01)。同樣，亦有研究者認(rèn)為，NSCLC原發(fā)腫瘤的 SUVmax與ALK 的突變狀態(tài)無(wú)相關(guān)性。如：Lv等[24]的研究就顯示ALK表達(dá)陽(yáng)性的NSCLC患者雖淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(nSUVmax)較高，但原發(fā)腫瘤的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(pSUVmax)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(mSUVmax)始終與 ALK 突變狀態(tài)無(wú)關(guān)，且進(jìn)行了多因素分析后發(fā)現(xiàn)SUVmax差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義，亦不是獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3.3 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與KRAS突變的相關(guān)性

雖然18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與 KRAS 突變相關(guān)性的研究相對(duì)較少。但也有研究顯示NSCLC患者FDG的攝取與KRAS的突變有一定的相關(guān)性。如：Caicedo等[25]研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于EGFR基因突變，KRAS基因突變患者具有更高的18F-FDG攝取值。同樣，也有部分研究者認(rèn)為 PET/CT 的代謝參數(shù)與 KRAS 基因的突變無(wú)相關(guān)性。如：Minamimoto等[28]的研究就顯示出SUVmax、MTV和TLG等均與KRAS基因的突變沒(méi)有相關(guān)性。Lee等[29]也發(fā)現(xiàn)SUVmax與NSCLC 患者 KRAS 基因突變沒(méi)有相關(guān)性。且Takamochi等[37]認(rèn)為任何PET代謝參數(shù)均無(wú)法預(yù)測(cè)KRAS突變。

4 結(jié)論

較多的研究發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與NSCLC常見(jiàn)基因突變類(lèi)型具有一定的相關(guān)性(正相關(guān)或負(fù)相關(guān))，但亦有研究發(fā)現(xiàn)兩者間并無(wú)相關(guān)性，原因可能有多方面因素，如缺乏統(tǒng)一的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)、大多數(shù)研究的樣本量相差較大、樣本的納入標(biāo)準(zhǔn)等，眾多原因?qū)е卵芯拷Y(jié)果存在差異或結(jié)論不一。同時(shí)，研究多集中于 EGFR 基因突變，而其他突變基因的類(lèi)型(ALK重排、KRAS突變等)研究相對(duì)較少。因SUVmax可重復(fù)性好等原因使得其最為常用，但其僅能反映腫瘤內(nèi)部代謝最活躍的部分組織，并不能代表整個(gè)腫瘤的惡性程度或生物學(xué)特性。另外，影響因素眾多(如空腹時(shí)間的長(zhǎng)短、血糖水平、重建算法、以及 ROI 的選取等)，均可造成各研究結(jié)果不一，且差異較大。故目前尚未制定出最佳的SUVmax臨界值來(lái)預(yù)測(cè)常見(jiàn)致癌驅(qū)動(dòng)基因的突變。TLG和MTV在反映腫瘤負(fù)荷和侵襲性方面展現(xiàn)出更可靠的應(yīng)用價(jià)值，并在多種類(lèi)型的惡性腫瘤中取得了良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但多為單中心的回顧性分析，預(yù)測(cè)模式并未成熟。相信，隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，隨著腫瘤影像學(xué)及分子生物學(xué)等方面的研究不斷深入，更多成熟、標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測(cè)模式的建立，18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與NSCLC常見(jiàn)的基因突變類(lèi)型相關(guān)性將得以進(jìn)一步明確，18F-FDG PET/CT將為NSCLC 的臨床決策制定發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。