老年性上瞼下垂發生機制研究進展

周榮 綜述 高偉成 審校

【提要】老年性上瞼下垂臨床較為常見，不僅影響外觀，嚴重者導致視力受限。多數研究認為，老年性上瞼下垂是由于上瞼提肌腱膜損傷，自瞼板上緣斷裂等引起。近年來的研究表明，Müller 肌的纖維化和脂肪化、上瞼提肌纖維數量減少和脂肪化、氧化應激等，也會引起或加重老年性上瞼下垂。本文對老年性上瞼下垂可能的病因及致病機制進行綜述，為臨床診治提供理論依據。

老年性上瞼下垂（Senile ptosis，SP），又稱為腱膜性上瞼下垂，是常見的獲得性上瞼下垂的一種。SP 的診斷往往從病史上來考慮，排除掉既往有過上瞼下垂史、眼科手術史，以及術后水腫、眼部炎癥、局部應用固醇類激素史，存在于中老年人身上的，上瞼提肌腱膜出現斷裂和裂孔，但具有正常提肌功能的上瞼下垂類型[1]。有研究報道，部分老年性上瞼下垂患者并未發現明顯的腱膜斷裂或裂孔，而上瞼提肌及其腱膜、Müller 肌內出現較多的脂肪浸潤，顯示Müller 肌和上瞼提肌的病變可能參與老年性上瞼下垂的形成[2-5]。睜眼過程中提升上瞼的主要功能性結構有上瞼提肌、上瞼提肌腱膜、Müller's肌等，其中任何一個或多個結構異常或組織病變，都可能引起或加重上瞼下垂，此外氧化應激也可引起SP[6]。本文將從上瞼提肌腱膜、Müller 肌、上瞼提肌以及氧化應激等方面，闡述SP 的病因及病理機制。

1 上瞼提肌腱膜（Levator aponeurosis，LA）

上瞼提肌是睜眼提升上瞼的主要動力來源。LA 起源于上瞼提肌，分為兩層，前層與眼輪匝肌后筋膜和眶隔組成聯合筋膜，部分從眶隔部眼輪匝肌下穿過，附著于眼瞼褶皺色素沉著的區域，其余部分穿過瞼板前眼輪匝肌附著在眼瞼褶皺色素沉著區域的下方，有助于形成重瞼皺褶。研究表明，約有2/3 LA 彈性纖維穿過瞼板前眼輪匝肌附著于瞼板中央下面的區域[7]。LA 主要由成纖維細胞分泌的膠原蛋白、彈性蛋白和細胞外基質構成。膠原纖維韌性大，抗拉力強；彈性纖維有彈性，與膠原纖維交織在一起，使腱膜具有一定的可變性。

隨年齡老化，成纖維細胞逐漸萎縮、凋亡，或者轉分化為其他類型的細胞，導致彈性纖維和膠原纖維得不到補充，進而引起LA 永久性損傷。LA 的損傷主要有斷裂、裂孔和變薄，進而引起SP。Fujiwara 等[4]認為SP 患者中LA 的損傷是由于細胞的萎縮和喪失，加上常年來眨眼和揉眼時的牽拉累計效應引起。龐潤輝等[8]認為，SP 患者中LA 的損傷類似于老年人皮膚皺紋產生的原理，主要包括成纖維細胞的丟失、膠原纖維和彈性纖維排列紊亂、基質金屬蛋白酶增多，以及重力效應導致肌肉松弛下垂。張麗等[2]在SP 患者LA 的組織病理學觀察中發現，肌束斷裂、橫紋減少、膠原纖維增生以及脂肪浸潤等現象；超微結構中發現細胞器的退化現象，如細胞核固縮、內質網的擴張和脫顆粒，以及細胞膜排列錯亂。以上研究表明，部分SP 患者LA 確實存在不同的損傷。但SP 患者是否都會出現LA 損傷尚存在爭議。黃鑫宇等[9]在重度SP 患者手術中并沒有發現明顯的腱膜斷裂或裂孔的現象。Collin 等[10]在猴動物實驗中，將LA 全部從瞼板上離斷，也未發現上瞼下垂癥狀的出現。故LA 的損傷可能并不是SP 的唯一病因。

2 Müller 肌（Müller's muscle，MM）

MM 又稱上瞼板肌（Superior tarsal muscle），是由平滑肌、結締組織、脂肪和血管等組成的混合組織結構[11]。Kakizaki 等[12]研究顯示，MM 有3 種起始類型：①多數起自于上瞼提肌下支末端；②少部分起自于上瞼提肌后方的眶周平滑肌網絡；③少部分起自于整個上瞼提肌。MM 在瞼板的止點，多數認為MM 直接與瞼板上緣相連接。Kakizaki 等[13]通過組織學研究發現，MM 以肌腱形式與瞼板上緣相連接，沿瞼板上緣移行包繞瞼板的前層和后層。

MM 通常被認為在睜眼提升上瞼過程中起輔助作用，在恐懼、驚訝狀態下可進一步提升上瞼2 mm。近年來的研究表明，MM 不僅在交感神經興奮的情況下產生非自主提上瞼作用，在自主睜眼提升上瞼過程中也起著重要的作用[11]。Fujiwara 等[4]認為，MM 作為上瞼提肌的一部分，與提肌串聯，起到肌梭的作用，在眼瞼被牽拉的時候，反饋給LPS，刺激LPS的非自主收縮。楊帥等[14]認為，在MM 結構和功能正常情況下，即使切斷LA 也不會立即出現明顯的上瞼下垂，MM 可以代償維持一段時間，但是反復受到牽拉，因肌肉相對脆弱，容易變薄、損傷，從而出現上瞼下垂。研究表明，MM 的病理損傷可能與SP 相關。Flowers 等[15]認為，MM 損傷會引起或加重SP癥狀。Fujiwara 等[4]觀察到SP 患者的MM 明顯變薄、拉長。Watanabe 等[16]發現，SP 患者MM 周邊膠原和細胞外基質增多、纖維化加重并有脂肪浸潤。

3 上瞼提肌（Levator palpebrae superioris，LPS）

LPS 起源于Zinn 總腱環，由動眼神經支配，屬于骨骼肌。LPS 位于上直肌上方和上斜肌側方，沿眶上壁走行，呈扇形散開[17]。LPS 在末端分上、下兩支，上支向前移行為LA，下支向前移行為MM。LPS 由LPS 鞘包裹，LPS 鞘的前半部厚，與眶隔內層相融合；后半部薄，在LA 的上方形成Whitnall 韌帶，又稱上橫韌帶、節制韌帶等，將LPS 分為淺層和深層。LPS 鞘下方與上直肌鞘在結膜穹窿處融合增厚形成上穹窿Check韌帶，又稱上穹窿懸韌帶、聯合筋膜鞘、肌間橫韌帶等[18]。

LPS 功能是評價上瞼下垂程度的重要指標之一，多數非SP 患者存在不同程度的LPS 肌力減弱，而SP 患者的LPS 肌力正常[19]。當前，有研究報道稱部分SP 患者存在LPS 肌力減弱現象。Lai 等[20]認為，SP 患者LPS 肌力有所下降，且下降程度與SP 的嚴重程度成正相關。部分研究表明，由于LA 處的LPS 發生改變，進而導致肌力減弱。龐潤輝等[21]觀察到SP 患者的LA 中LPS 肌漿內出現脂肪樣變性、肌纖維破裂且排列紊亂、膠原纖維增多以及線粒體腫脹、空洞等改變；張麗等[2]發現SP 患者LA 處肌紅蛋白表達水平低于無SP 老年人；Choi 等[22]發現SP 患者LA 處LPS 中出現肌纖維數量減少以及線粒體損傷，引起三磷酸腺苷（ATP）合成障礙，導致LPS 的肌力減弱。

此外，有研究在SP 患者中發現了LA 脂肪浸潤以及血脂紊亂現象。Shore 等[23]發現，SP 患者LA 和Whitnall 韌帶區域均有明顯的脂肪浸潤，部分伴有Whitnall 韌帶內側腳斷裂及瞼板的偏移。Shirado 等[24]報道部分SP 患者存在血脂異常等類似于動脈粥樣硬化的表現，主要包括甘油三酯和非高密度脂蛋白增多，可能使得LPS 更容易脂肪化，具體LPS 脂肪化和血脂之間的關系尚不明確。Lam 等[25]對SP 患者和調膽固醇酯類藥物的相關性進行了回顧性研究，發現調膽固醇酯類藥物有可能會引起上瞼下垂等癥狀，而停用后，上瞼下垂的癥狀則會消失。

4 氧化應激（Oxidative stress，OS）

OS 指體內氧化和抗氧化失衡的一種狀態，伴有大量活性氧產生。活性氧在生理濃度下對細胞起保護作用，而高濃度下則會損傷DNA、蛋白質和脂質，促使細胞死亡[26]。隨著衰老，體內活性氧逐漸累積，造成包括骨骼肌在內多種組織不可逆性的氧化損傷。衰老相關OS 水平增高是造成骨骼肌肌纖維數量減少和肌力減弱的重要原因[27]。

有研究報道稱衰老相關OS 損傷可引起或加重SP。8-羥化脫氧鳥苷（8-OHdG）是衰老相關OS 損傷的主要標記物之一。Kase 等[28]的研究表明，與無SP 老年人相比，SP 患者LPS中8-OHdG 表達較高，表明SP 患者衰老相關氧化應激損傷較重。作為活性氧主要來源的線粒體，SP 患者LPS 的線粒體出現空泡狀、膨大腫脹、形狀不規則以及嵴消失等線粒體活性氧損傷的特征性改變。胡蘿卜素作為非酶抗氧化體系中的一員，有清除活性氧、減輕氧化應激損傷的功能。Ahmadi 等[6]研究發現，SP 患者腱膜前脂肪中胡蘿卜素含量明顯比無上瞼下垂老年人低，導致活性氧清除受限，引起LPS 脂質過氧化損傷、MM 纖維化以及彈性纖維的斷裂等，影響提上瞼功能，進而引起上瞼下垂。通過應用抗氧化劑，減輕衰老相關OS 損傷，能否預防、減緩甚至逆轉SP 還有待于進一步的基礎和臨床研究。

5 小結

SP 作為退行性上瞼下垂，多數觀點認為是由于LA 退行性改變，導致LA 自瞼板上緣撕脫，或LA 本身出現裂孔等改變，致使提上瞼功能減弱，引起上瞼下垂。近年來，對MM 進行了深入研究，發現MM 在睜眼提上瞼過程中起著較傳統觀點更為重要的作用。MM 纖維化或脂肪化、上瞼提肌及其腱膜脂肪化、血脂紊亂等也可引起或加重SP。此外，氧化應激損傷也可引起上瞼下垂等癥狀。以上研究不僅對SP 的臨床診斷及治療提供了新的思路，同時為上瞼下垂的基礎研究提供了理論依據。