肝細胞肝癌轉化治療策略與進展

李江濤 希龍夫

作者單位：310009浙江大學醫學院附屬第二醫院（李江濤 希龍夫）010017內蒙古自治區人民醫院（希龍夫）

原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）是世界范圍內發病率和致死率較高的惡性腫瘤之一［1］。根據組織病理學，PLC分為肝細胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）、肝內膽管癌（ICC）和混合型肝細胞癌-膽管癌（cHCC-CCA）三種不同類型，其中以HCC為主，占75.0%～85.0%［2］。我國每年新增PLC患者37.0萬，每年新增肝癌致死患者32.6萬［3-4］。此外，我國PLC的發病率在惡性腫瘤中位居第4位，腫瘤致死原因中居于第3位［5］。由于PLC發病時隱匿性強，早期無特異性癥狀，不易被察覺，因此多數PLC患者首次就診時已發展為中晚期（CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、IV期），不再適合首選手術治療。在PLC診療指南（2022年版）中指出，中晚期肝癌患者中CNLC Ⅱb、Ⅲa期首選經皮肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療，Ⅲb期首選系統性治療，IV期首選支持治療，而CNLC Ⅱb、Ⅲa期患者中手術治療排在第2和第3位［6］。近年來，隨著靶向藥物治療、免疫檢查點抑制劑治療以及多模式聯合治療等在肝癌領域的顯著進展，轉化治療策略在肝癌的治療中逐步得到應用，中晚期肝癌經轉化治療后可縮小腫瘤體積或降期，序貫外科手術治療，術后5年生存率達到4.9%～57.0%［7］。因此，轉化治療策略的選擇對于初始不可切除中晚期PLC患者提高遠期生存率、改善預后具有重要價值。對肝癌轉化治療的發展歷史、目標人群、方式、手術時機的選擇等方面進行闡述如下。

1 肝癌轉化治療定義和目標人群

肝癌轉化治療（Conversion therapy）并非全新概念。上世紀70年代，HERMANN等［8］率先報道全球第1例嬰兒肝母細胞瘤經過化療和放療，腫瘤明顯縮小，二期進行手術治療的病例。在1977年，SHAFER等［9］在借鑒前人的基礎上，結合3例肝母細胞瘤術前化療和放療后成功切除腫瘤的經驗，首次提出轉化治療的概念。

轉化治療是指將初始不可切除的腫瘤經過多學科系統治療，如靶向治療、免疫治療或局部+系統聯合治療，使腫瘤體積縮小、或數目減少，甚至病灶消失，達到手術根治切除標準后進行外科治療；也指初始不能肝移植的中晚期肝癌經多學科聯合治療后轉變為可進行肝移植治療。其目的和意義在于肝癌轉化治療使腫瘤體積縮小、血管或膽管癌栓縮小、消失或滅活（腫瘤學層面轉化），無瘤肝臟代償性增大，肝功能改善（外科學層面轉化），從而獲得根治性治療的機會，延長總生存期，改善預后。

因此，如何判別“不可切除肝癌”顯得尤為重要。目前對PLC不可切除原因可分為兩個層面：①外科學不可切除，主要包括患者全身狀態差，不能耐受手術；肝功能差（Child-Pugh C級）；剩余肝體積不足或肝臟切緣不足等；②腫瘤學不可切除，是指肝癌技術上可切除，但切除后不能獲得比非手術治療更好的療效［10］，是一個較有爭議、動態的標準。

CNLCⅡb、Ⅲa期PLC患者為轉化治療的重點目標人群，可采用較為積極的轉化策略和方法，以獲得根治性治療機會。與轉化治療不同的是，新輔助治療也被引入肝癌的治療中，外科學可切除的CNLC Ib、IIa期部分患者可采用術前新輔助治療。

2 轉化治療方法

2.1 針對腫瘤的轉化治療

2.1.1 系統（藥物）治療 系統化療是不可切除肝癌最早、最傳統的治療方案，其中以FOLFOX4方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶）最為經典，應用廣泛。但多數患者耐受性差、療效欠佳。ZAANAN等［11］采用吉西他濱聯合奧沙利鉑的GEMOX方案治療中晚期HCC，總有效率和疾病控制率分別為22.0%和66.0%。魯文權等［12］采用雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案治療晚期肝癌，與經典的FOLFOX4方案相比，獲得更高的疾病控制率（56.8%VS. 40.5%）。

首個用于中晚期肝癌的分子靶向藥物——索拉非尼進入臨床以來，系統治療在肝癌轉化治療中的重要性日趨突出，對已有的肝癌系統治療臨床數據分析發現，靶向、免疫單藥的總體有效率有限［13］。而靶向+免疫治療的組合顯現出更高的客觀緩解率（objective response rate，ORR），其代表有侖伐替尼聯合帕博利珠單抗、貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗、貝伐珠單抗類似物聯合信迪利單抗等［14-16］，其總體ORR ＞20%。HUANG等［17］靶向聯合免疫治療中晚期肝癌時發現，門靜脈癌栓的緩解率及緩解持續時間均高于肝內癌灶。

免疫治療通過調節機體特異性免疫反應，強化機體對腫瘤的免疫應答，發揮抑制或殺死腫瘤細胞的功能，其中程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑最具有代表性，可通過逆轉T淋巴細胞的耗竭狀態，恢復及增強機體對腫瘤細胞的殺傷作用。SUN等［18］應用抗PD-1抗體聯合侖伐替尼/阿帕替尼治療初始不可切除PLC患者，顯現出較高的腫瘤應答率。單一使用免疫檢查點抑制劑的有效率較有限，因此與其他治療，如分子靶向藥物、介入治療、放療、系統化療聯合，增強協同作用，可提高整體有效率［19］。

2.1.2 局部治療

2.1.1.1 TACE TACE是目前受到廣泛認可的肝癌局部治療方法之一。TACE通過腫瘤供養血管將化療藥物直接注入腫瘤組織內，同時碘油栓塞腫瘤血管，阻斷腫瘤血供，引發腫瘤壞死，達到抑制腫瘤生長或破壞腫瘤的作用。TACE通過阻斷、破壞腫瘤血液供應，使腫瘤組織壞死，達到縮小腫瘤或降期的目的，且可以多次治療。但TACE治療過程中因阻斷了腫瘤血液供應，引起原有的腫瘤微環境的改變，釋放大量生長因子，可誘發腫瘤新生血管的形成，可出現肝外轉移等嚴重不良后果［20］。TACE治療過程中，如腫瘤組織壞死不徹底或殘留腫瘤組織有較強的活性，可導致術后復發。KIM等［21］報道，在一項隨機對照研究中，初始納入PLC患者214例，最終73例接受了肝移植，其中有21例被認為是高危候選者（初診時超米蘭標準），在17個月的中位隨訪期，TACE轉化治療后肝移植患者有較高復發率。

2.1.1.2 肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC） 近年來HAIC受到越來越多的關注。HAIC通過腫瘤滋養血管持續灌注化療藥物，使局部腫瘤中化療藥物維持高濃度，殺滅腫瘤細胞。目前，我國中晚期肝癌的轉化治療過程中，HAIC治療多采用FOLFOX方案。在一項對比HAIC與TACE 療效的Ⅲ期臨床研究發現，對于直徑＞7 cm的BCLC-B期PLC患者，HAIC治療與TACE治療客觀緩解率分別為 45.9% VS. 17.9%，其中前者有38例患者接受手術切除，而后者18例接受序貫手術治療（23.9% VS. 11.5%，P=0.004）［22］。在另一項隨機、前瞻性、多中心研究中，共納入58例晚期PLC伴門靜脈癌栓病例，其中29例患者接受索拉非尼靶向治療，29例患者接受HAIC治療，其結果顯示：HAIC治療組中位總生存期和進展時間明顯長于索拉非尼治療組（14.9個月VS.7.2個月，P =0.012；4.4個月VS. 2.7個月，P=0.010）。HAIC治療組ORR為27.6%，索拉非尼治療組ORR為3.4%，HAIC治療組有更高的ORR（P=0.001）。HAIC治療中晚期肝癌顯示了更好的療效，尤其是HCC伴有門靜脈癌栓的病例［23］。HAIC經動脈予以化療藥物，使藥物濃度在腫瘤中達到數十倍以上，殺滅腫瘤細胞，實現腫瘤轉化治療的目標。但HAIC 治療也受患者狀態及腫瘤因素影響，如肝功能、腫瘤大小和數量等。

2.1.1.3 選擇性內放療術（selective internal radiation therapy，SIRT） 經肝動脈注入具有放射性核素，發揮對腫瘤組織的殺傷作用，實現腫瘤降期或抑制腫瘤進展。2015年一項多中心、隨機、對照研究顯示，SIRT較TACE在治療不可切除HCC中有更高的總反應率（30.8% VS. 13.3%，P＜0.05），SIRT組有15.4%的患者降期接受肝移植或射頻消融治療［24］。

2.1.1.4 放療 在不可切除中晚期肝癌轉化治療中放療具有一定的優勢。合并門靜脈癌栓的肝癌，放療聯合HAIC治療可能會獲得更高的轉化率。日本一項針對放療在HCC合并門靜脈主干或一級分支癌栓患者轉化治療的研究顯示，與直接手術治療相比，放療后手術治療（放療后2周內行手術）的6例患者中門靜脈癌栓病理學完全壞死為5例（83.3%），術后5年生存率為34.8%，高于直接手術組的13.1%（P=0.0359）［25］。YEH等［26］回顧性分析106例合并門靜脈癌栓的HCC患者接受調強放療，10例患者出現完全緩解，55例患者出現部分緩解。經放療后12例轉化成功，序貫手術切除，2年總生存率為66.7%，顯著優于未手術切除的患者。放療在合并門靜脈癌栓的PLC患者中效果較突出，可實現CNLC IIIa期肝癌轉化治療，對于橋接移植的患者也可有效控制腫瘤進展［27］；門靜脈癌栓對射線敏感，經放射治療后門靜脈癌栓通常退縮甚至消失，為手術創造了條件。但在放療照射過程中對腫瘤周圍組織造成不可避免的損害及對呼吸運動的影響，一定程度上限制了其在轉化治療中的發展。

2.1.1.5 HCC多模式聯合治療 單一藥物或單一模式的治療方案在臨床實踐中表現出有限的ORR。近年來，為進一步提高ORR，延長總生存期，改善遠期預后，研究者們逐漸向多模式聯合治療方向轉變，并取得顯著成效。2021年一項38例TACE+侖伐替尼+PD-1單抗聯合治療中晚期不可切除肝癌的前瞻性研究，其結果顯示：ORR為84.2%，疾病控制率為94.7%，以影像為基礎的轉化成功率為55.3%，實際的轉化切除率為52.6%。其中20例后續接受R0手術切除，術后病理報告6例完全病理緩解，1例明顯病理緩解，13例部分緩解［28］。另一項TACE聯合TKI及PD-1抑制劑治療不可切除肝癌的回顧性研究中，共納入22例患者，經轉化治療后ORR為81.8%，疾病控制率為90.9%。10例轉化治療成功患者開始治療至手術的中位時間為4.7個月，3例獲病理完全緩解［29］。

2.2 改善剩余肝體積和功能的治療

2.2.1 增加剩余肝臟體積（future liver remnant，FLR） FLR不足是外科學不可切除重要原因之一。對于這類患者，轉化治療的目的是由FLR不足轉化為FLR足夠，為序貫手術治療創造條件。關于各種促進肝臟增生方法的選擇標準，尚無統一定論，多個中心均有各自成熟的方案和模式。

2.2.1.1 門靜脈栓塞術（portal vein embolization，PVE） PVE技術采用經皮穿刺應用鋼圈或a-氰基丙烯酸正丁酯（N-butyl a-cyanoacrylate，NBCA）膠等栓塞劑栓塞患側門靜脈，誘導健側肝臟組織代償性增生，其轉化成功率為60.0%～80.0%，并發癥發生率約10.0%～20.0%［30］。1986年，日本東京大學IMAMURA等［31］開創性地使用PVE阻斷腫瘤所在半肝的血流，使得患側肝萎縮，而健側肝組織代償性增大，顯著降低肝癌切除術后FLR不足而導致的肝衰竭風險。雖然PVE技術成熟、創傷性小，但PVE術后剩余肝臟增生需要1個月左右等待。此外約15.0%的患者在此過程中出現了腫瘤進展或轉移，還有5.0%的患者手術后仍不能達到足夠的殘肝體積，導致無法如期完成肝癌切除手術［32］。為克服上述PVE的缺陷，PVE與其他模式聯合方案應運而生，以提高成功率。PVE聯合TACE，既能促進FLR增生，同時能夠更控制腫瘤進展，提高腫瘤切除率，延長5年生存期，降低術后腫瘤復發率［33］。PVE聯合肝靜脈栓塞（hepatic vein embolization，HVE）顯著誘導FLR增生（28.9%），優于單獨PVE增生率（13.3%），3年存活率為45.1%［34］。

2.2.1.2 聯合肝實質分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS） ALPPS通?？稍?～2周內誘導剩余肝臟增生率達47.0%～192.0%，所需時間短，增生率遠高于PVE。2020年一項單中心ALPPS治療初期不可切除的原發性肝癌的回顧性研究顯示［35］，45例患者實施ALPPS后，第Ⅰ期手術使FLR增加56.8%，82%患者成功完成了第Ⅱ期手術，1年、3年總生存率分別為64.2%和60.2%。在2020年美國臨床腫瘤學（american society of clinical oncology，ASCO）年會上報道的全球首個對比PVE和ALPPS 的前瞻性RCT研究顯示，ALPPS組38例患者中有97.4%完成了肝切除，PVE組38例患者中僅65.8%完成手術，且ALPPS組正常肝臟增生速度明顯更高（P＜0.01）。在遠期生存上，ALPPS組3年生存率為65.8%，PVE組3年生存率僅42.1%（P=0.036）［36］。雖然ALPPS能較短的時間內顯著提高FLR增生率，但短時間內實施兩次手術，手術創傷大，術后并發癥發生率高。術后膽漏發生率為20.0%～24.0%，術后感染發生率為20.0%～23.0%，術后肝功能衰竭發生率高達15.0%～22.0%［37］。

2.2.1.3 末梢門靜脈栓塞技術（terminal branches portal vein embolization，TBPVE） 鑒于ALPPS和PVE各有優缺點，2016 年彭淑牖團隊率先提出TBPVE并實施于FLR不足肝細胞癌患者，取得顯著效果。此項多中心、回顧性研究中顯示［38］，接受TBPVE 治療的150例HCC患者中，102例同期實施了TACE治療，最終53例患者接受了Ⅱ期根治性手術。聯合TACE組患者術后1年和3年的總體生存率分別為87.5%和65.0%，無病生存率分別為75.0%和42.1%；未進行TACE組患者術后1年和3 年的總體生存率分別為85.2%和60.0%，無病生存率分別為 62.0%和25.7%；前者3年總體生存率、1年和3年的無病生存率均優于后者（P＜0.05）。即使TBPVE聯合TACE后不再進行手術的患者，1年和3年的總體生存率較高，分別為80.1%和53.7%。TBPVE可在短期內迅速、安全促進FLR 增生，表明其可作為ALPPS和PVE之外的一種新的促進FLR增生的方法。

2.2.2 改善肝臟功能和抗病毒治療 肝功能異常同樣也會影響手術順利開展。對肝功能異常者病因治療的同時，應給予護肝、抗炎、降酶的治療措施。肝癌切除術前2 h及術后1周靜脈滴注腺苷蛋氨酸，可以減少肝切除術中的缺血再灌注損傷，并有效促進術后肝酶恢復［39］。病毒性肝炎是PLC的主要病因，PLC患者中50.0%～80.0%有乙型肝炎感染病史。肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）中指出［10］，HBV相關PLC患者術前若HBVDNA陽性，無論肝功能相關指標是否正常，建議先予抗病毒及保肝治療。對于HBV相關的HCC患者，肝癌轉化術后建議長期口服抗病毒藥物。對于HCV相關PLC患者，應檢測HCV RNA，如HCV RNA 陽性，根據最新相關指南進行抗病毒治療，若為陰性，在轉化過程中密切檢測HCV RNA，轉化術后常規監測HCV RNA。

3 轉化治療后手術切除時機的選擇

轉化后序貫手術切除是轉化治療的目的，也是患者獲得長期生存的主要方法。對于轉化治療后手術時機的選擇應從以下兩點考慮：（1）根據腫瘤學反應選擇手術時機：目前多數專家學者認為，因外科學原因不能行手術治療的HCC患者，經轉化治療，一旦達到手術標準，應盡早實施手術治療。同時，HCC緩解程度與術后長期生存和腫瘤復發相關。因此，對于技術上可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期HCC患者，轉化切除的重要條件是獲得腫瘤縮小或降期，或者至少保持病灶穩定3～4個月［10］。（2）根據手術安全性選擇合適的手術時機：因術前轉化治療方法不同，序貫手術時機也有所不同。貝伐珠單抗的半衰期較長（約為20 d），因此術前需停藥至少4周［40］；而且其抗VEGF效應導致傷口愈合時間會更長。免疫檢查點抑制劑通常為周期性給藥，有研究表明，肝癌轉化或新輔助治療后，手術在最后用藥周期結束后的2～4周內進行。目前肝癌轉化共識建議，肝切除術前需要停用小分子TKI類藥物1～2周以上；PD-1抑制劑應停藥2～4周以上，貝伐珠單抗應停藥6周以上；如果行TACE或放療，手術需在末次治療4周后進行［10］。

4 轉化手術后的輔助治療

轉化治療后完成肝癌根治性手術是轉化治療的重要階段，并不意味著抗腫瘤治療的結束。HCC患者術后5年內仍有40.0%～70.0%的復發和轉移，因此對于轉化序貫手術成功的患者，術后輔助治療仍然是不可或缺的部分。但國內外對術后輔助治療方案的選擇，尚無統一標準。輔助治療應持續的時間：建議術后輔助治療應持續時間＞6個月。對病理學完全緩解的患者，可以采用更簡短的術后輔助治療。輔助治療期間應隨訪1次/3個月，如果連續2次影像學檢查無腫瘤復發轉移，腫瘤標志物（AFP，PIVKAⅡ）連續 3個月正常且無上升趨勢，可考慮停藥。

5 結語

近年來，HCC的轉化治療取得了顯著進步，尤其分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑的出現，為中晚期肝癌患者帶來了福音。轉化治療使原本不可切除的PLC患者獲得根治性切除的機會，提高了中晚期PLC患者的長期生存及預后。未來，對轉化治療的研究將更多地集中在科學設計的大樣本隨機對照試驗，以進一步研究轉化治療中的一些難點問題。