β- 腎上腺素能受體在腫瘤發生發展中的作用

馮丁丁，秦愛萍，吉 磊

（1.江蘇衛生健康職業學院藥學院；2.江蘇衛生健康職業學院基礎醫學院，江蘇 南京 211800）

腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，導致其克隆性異常增生而形成的新生物，包括良性腫瘤與惡性腫瘤兩大類，前者生長緩慢，與周圍組織界限清楚，不發生轉移，對人體健康危害不大；而后者生長迅速，可轉移到身體其他部位，還會產生有害物質，破壞正常器官結構，使機體功能失調，威脅生命安全。蔡訓升等[1]研究表明，隨著現代醫療技術的發展，腫瘤患者的生存率相比以往有了很大的提高，但有部分腫瘤患者仍會出現轉移和復發，其中心理因素是導致預后不良的重要原因，腫瘤患者更容易產生不良情緒，進而會使兒茶酚胺激素分泌紊亂，影響患者預后。張飄等[2]研究表明，兒茶酚胺類激素通過對細胞代謝的關鍵因子（p53基因、沉默信息調節因子1等）進行調節，促進腫瘤生長和轉移，結果表明，規范化使用β- 腎上腺素能受體阻滯劑可顯著降低腫瘤患者全因死亡風險，也可有效減少腫瘤患者不良事件的發生。相關研究表明，通過對β- 腎上腺素能受體表達進行阻斷，可使腫瘤復發、遠端轉移情況減少，提高無復發生存率，改善腫瘤患者預后，則進一步提示β- 腎上腺素能受體與腫瘤的發生發展密切相關[3]。現就β- 腎上腺素能受體在腫瘤發生中的作用進行綜述，旨在為臨床提供相關理論依據，現報道如下。

1 β- 腎上腺素能受體及其在腫瘤細胞中的作用

β- 腎上腺素能受體基因位于染色體5的長臂上，編碼約1 200個堿基對，其可分為β1、β2、β33個亞型，具有7個跨膜結構域的內含子基因產物，且是G蛋白偶聯受體超家族成員，主要分布在交感神經節后纖維支配的心肌細胞（β1、β3受體，激動后可對心肌產生正性作用，導致心肌興奮產生一系列反應）、血管和支氣管平滑肌細胞（β2受體，該受體激動后可引起平滑肌舒張）膜上[4]。β- 腎上腺素能受體分布在多個區域（肝、腎、肺、腦、腎上腺、乳腺、淋巴組織及血管系統等）腫瘤生長和轉移的部位，其信號轉導也可調節多種類型腫瘤相關細胞的生物活性，特別是淋巴細胞和免疫細胞，包括成纖維細胞、上皮細胞、周細胞及血管內皮細胞等。β- 腎上腺素能受體被兒茶酚胺激活，介導下游生物效應。在應激反應中，交感神經系統（SNS）產生興奮，從局部交感神經纖維中釋放腎上腺素（AD）和去甲腎上腺素（NE），并通過血液循環將上述激素輸送到腫瘤微環境中；同時AD與NE兩種兒茶酚胺類物質主要通過與β- 腎上腺素能受體的結合，激活G蛋白偶聯受體介導的腺苷酸環化酶，從而將三磷酸腺苷（ATP）轉化為環3'-5'腺苷酸單磷酸。

2 腫瘤中β- 腎上腺素能受體的表達

β- 腎上腺素能受體在正常的細胞和腫瘤細胞中均有表達，β- 腎上腺素能受體在人腫瘤細胞系VHB-1、T47-D、MDA-MB-231、MCF-7中表達明顯高于正常細胞，而在惡性腫瘤程度最高的三陰性腫瘤細胞系MDA-MB-231中表達最高；同時β- 腎上腺素能受體在其他腫瘤細胞中也均有表達，而有研究對腫瘤患者的腫瘤組織和正常組織的免疫組化分析表明，β- 腎上腺素能受體在腫瘤中顯著過表達[5]。免疫組化染色顯示，腫瘤組織中β- 腎上腺素能受體分布廣泛，腫瘤基質中β- 腎上腺素能受體密度明顯升高。宗曼曼等[6]研究表明，腫瘤細胞中β- 腎上腺素能受體的高表達與腫瘤患者預后不良有關。腫瘤微環境主要由間充質來源細胞（成纖維細胞）、炎癥/免疫細胞、脂肪細胞、血管內皮細胞，以及各種細胞因子和趨化因子構成，可以分成以免疫細胞為主的免疫微環境和成纖維細胞為主的非免疫微環境的復雜綜合系統。兒茶酚胺不僅可以直接作用于腫瘤細胞上的β- 腎上腺素能受體，還可通過β- 腎上腺素能受體引起血小板聚集，導致腫瘤細胞MCF-7對內皮細胞的粘附增加[7]。

3 β- 腎上腺素能受體對腫瘤發生、發展的影響及機制

高海嬌等[8]研究表明，腫瘤的發病原因主要分為內源性和外源性兩大類，內源性主要是基因遺傳和機體免疫，外源性則主要包括化學（化學致癌物質）、物理、生物（長時間暴露于雌激素環境中）、社會因素（無意識地暴露在日常的社會/心理壓力源中），這些因素都會增加腫瘤的發生風險。β- 腎上腺素能受體信號通路可誘導DNA損傷，尤其是β2腎上腺素能受體（β2-AR）信號通路，主要通過腫瘤細胞的增殖、凋亡、血管生成和轉移等途徑增加腫瘤發生的風險，從多個方面影響腫瘤的發生、發展。

3.1 β- 腎上腺素能受體誘導DNA損傷 宋莉等[9]研究表明，通常被認為導致腫瘤產生的一個重要因素是各種誘導劑對DNA的破壞，慢性應激可誘發DNA損傷、加速衰老、腫瘤發生和精神疾病等，但慢性應激引起DNA損傷的機制尚不清楚。在腫瘤動物模型中，兒茶酚胺通過對β2-AR激活，使激動型G蛋白- 蛋白激酶A（Gs-PKA）和β抑制蛋白（β- Arrestin）受到刺激，進而使DNA產生損傷，隨后再對抑癌基因p53的表達進行抑制，使DNA損傷加重。YAMAZAKI等[10]發現，異常激活的β- 腎上腺素能受體不僅能直接引起DNA損傷，導致基因組的不穩定，還能夠通過與生長激素釋放肽（ghrelin）的相互作用，提高γ- 分泌酶活性，加快淀粉樣蛋白斑塊的形成，促進疾病的發生。

3.2 β- 腎上腺素能受體與腫瘤血管的關系 李楊等[11]研究表明，新生血管在腫瘤快速生長中意義重大，其不僅能為腫瘤提供所需要的營養和氧氣，對腫瘤代謝產物進行排除，而且是腫瘤向遠處轉移的重要途徑，阻斷腫瘤新生血管形成可阻止腫瘤生長和轉移。兒茶酚胺通過增強對乳腺癌細胞Jagged-1的表達，使腫瘤細胞相鄰的血管內皮細胞中Notch信號通路得以激活，進而誘導腫瘤新生血管形成。此外，張咪等[12]研究表明，內皮細胞與腫瘤細胞共培養時，NE對內皮細胞的Notch通路進行激活，使Notch配體鋸齒蛋白1（Jagged1）在腫瘤細胞中的信使RNA（mRNA）和蛋白表達水平得到顯著上調。王敏等[13]研究表明，兒茶酚胺不僅能夠誘導腫癌細胞表達血管內皮生長因子（VEGF），并通過VEGF/血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）通路調控腫瘤血管形成，還可在非缺氧條件下對缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）表達進行誘導，提示兒茶酚胺刺激可能通過對缺氧效應的模擬，使VEGF的表達得以上調，對腫瘤新生血管形成進行誘導。

3.3 β- 腎上腺素能受體在轉移前微環境中的作用 王吉菊等[14]研究表明，轉移前微環境是促進腫瘤轉移的另一個重要因素，當腫瘤細胞生長到一定直徑時，微環境中細胞、細胞因子相互接觸、相互作用，通過對血管生成途徑進行誘導，不斷對新的營養代謝網絡進行構建，從而促進腫瘤的進一步生長。β- 腎上腺素能受體通過PI3K信號通路調控單核細胞增殖，上調肺單核/巨噬細胞表面趨化因子配體2（CCL2）和細胞表面趨化因子受體2（CCR2）的表達，導致巨噬細胞在肺內大量積聚，從而使腫瘤模型小鼠中肺轉移和循環腫瘤細胞定植顯著增加。陳堅等[15]研究表明，慢性應激可促進腫瘤細胞向遠端組織的轉移，但對原發腫瘤的生長影響不大。

3.4 β- 腎上腺素能受體對腫瘤免疫的影響 腫瘤抗原能夠對機體T淋巴細胞的免疫應答進行誘導，但腫瘤細胞和抗原提呈細胞上的程序性細胞死亡配體1（PD-L1）可與T細胞表面的程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）結合，降低抗腫瘤免疫應答。KOKOLUS等[16]研究中指出，正常生理狀態下，免疫系統識別腫瘤相關抗原主要依靠巨噬細胞的吞噬作用及細胞毒性T細胞（CLT）分泌細胞因子、自然殺傷（NK）的細胞毒性，并根據上述情況實現對腫瘤細胞的免疫監視，對腫瘤細胞進行消除。慢性應激通過刺激下丘腦-?垂體-?腎上腺（HPA）軸和SNS的長期激活，導致免疫系統長時間暴露在高水平的應激相關激素刺激中，對免疫細胞介導的相關免疫功能進行抑制，而在一定的范圍內免疫細胞可以維持促腫瘤炎癥和抗腫瘤免疫的穩態，而慢性應激通過長期持續的炎癥反應打破了這種穩態，促進腫瘤發展過程中的各個環節。

3.5 β- 腎上腺素能受體在腫瘤細胞的生長與代謝中的作用 呂向鵬等[17]研究表明，大量的營養和氧氣供應是腫瘤生長和增殖的必要條件，因此當大量的葡萄糖攝入到腫瘤細胞中時，代謝呈增強趨勢；在非肥胖糖尿病/嚴重聯合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠中，應激誘導的β2-AR激活通過對腫瘤糖酵解過程進行調節，使乳酸脫氫酶A的表達上調，主要通過USP28/MYC/SLug通路達到增強腫瘤細胞的干細胞樣特性，最終使腫瘤細胞的生長和增殖速度加快。楊國清等[18]研究表明，異丙腎上腺素（ISO）激活的β2-AR通過轉錄后，調控影響己糖激酶2（HK2）在腫瘤細胞中的表達，并促進腫瘤細胞葡萄糖代謝。在小鼠乳腺癌4T1腫瘤中，普萘洛爾（Prop）抑制葡萄糖代謝和葡萄糖攝取；此外，有研究發現，Prop不僅能夠通過對多種細胞周期素的表達進行減少，使腫瘤抑制基因p53蛋白的表達得以增強，進而誘導腫瘤細胞凋亡，使晚期腫瘤患者的腫瘤組織生長得到抑制，還可通過對β- 腎上腺素能受體信號轉導進行抑制，使腫瘤細胞Ki-67增殖指數得以降低，從而對腫瘤細胞的生長進行抑制[19]。4- 甲基亞硝氨基-3- 吡啶-1- 丁酮（NNK）是一種存在于煙草煙氣與煙草制品中的強致癌物，其致癌機理是通過細胞色素P450酶的代謝活化生成活潑親電試劑，導致DNA損傷；同時腎上腺素能受體中G蛋白的β和γ亞基可抑制促性腺激素釋放激素受體的激活，促性腺激素釋放激素受體可通過有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK） / 細胞外信號調節激酶（ERK）激酶通路滅活抑制型G 蛋白（Gi） / O型G蛋白（Go），從而抑制卵巢癌細胞的惡性增殖。腎上腺素能受體具有重要的抑瘤機制，影響抑癌基因和凋亡相關分子的表達，例如β2-AR的激活可上調miRNA-132和miRNA-212的表達，而miRNA-132和miRNA-212不僅可以下調抑癌基因Rb基因的轉錄，導致視網膜母細胞瘤蛋白水平下降，還上調轉錄因子E2F，這兩種作用最終促進細胞周期內G1/S過渡的完成，從而促進視網膜母細胞瘤的發生發展[20]。

3.6 β- 腎上腺素能受體在腫瘤的侵襲與遷移中的作用 腫瘤主要通過向周圍浸潤性生長，突破屏障，蔓延到正常組織，除了會累及周圍的臟器，也會侵犯周圍的血管、淋巴管，甚至直接突破漿膜層，為遠處轉移創造了條件。因此，腫瘤侵犯周圍臟器，既是區域性轉移的表現，也為遠處轉移提供了便利，常常是血道轉移（常見于晚期癌癥、以及生長速度快、惡性程度高的腫瘤）、淋巴道轉移（多見于上皮來源的腫瘤）、種植性轉移（腹腔內的腫瘤）的前奏。假足附近細胞外基質（ECM）的水解，以基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）和基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）為主的基質金屬蛋白酶在促進腫瘤細胞正向遷移中發揮了主要作用，可降解ECM并維持其動態平衡。毛竹君等[21]研究表明，miRNA通過調控原癌基因或抑癌基因，參與胃癌細胞的增殖、凋亡、侵襲和轉移過程，也可調控上皮-?間充質轉化（EMT）的生物學過程，EMT作為胃癌侵襲和轉移的關鍵步驟，部分轉錄因子主要通過調控相關信號通路和細胞因子參與EMT過程，且EMT不僅對腫瘤細胞的侵襲和轉移有促進作用，還能參與正常胚胎發育過程中器官和組織的生成，而微小RNA（miRNA）可通過多個信號通路參與EMT的調控。NE通過對活性氧（ROS）的產生進行誘導，促進血紅素加氧酶-1、MMP-2和MMP-9基因的表達，增強三陰性乳腺癌細胞MDA-MB-231的侵襲性。慢性應激通過炎癥細胞的β- 腎上腺素能受體信號轉導，調控腫瘤相關巨噬細胞環氧化酶2（COX-2） / 前列腺素E2（PEG2）炎癥通路，增加血管內皮生長因子的表達與原發腫瘤內淋巴管密度，并誘導原發腫瘤內淋巴管生成，增加淋巴流動，從而增強腫瘤細胞通過淋巴管遷移和擴散的能力。

3.7 β- 腎上腺素能受體對抗腫瘤藥物耐藥性的作用 化療藥物往往在腫瘤治療的初期具有良好的療效，但獲得性耐藥使藥物療效明顯下降，這是臨床腫瘤治療的一大難題。人表皮生長因子受體2（HER2）作為表皮生長因子激酶受體（EGFR）家族中的一員，具有優先形成異二聚體的能力，進而通過誘導下游信號通路的信號轉變，使正常細胞發生癌變。著重于抑制過度激活的HER2表達或是減少HER2同源或異二聚體的產生是治療HER2過表達類型腫瘤的主要思路。1998年被FDA批準的第一個人源化的抗HER2曲妥珠單抗單克隆抗體，抗體結合于HER2的胞外區域，對胞內區域的酪氨酸激活活化進行阻止，抑制腫瘤細胞的存活和增殖，是其治療腫瘤的機制。但目前曲妥珠單抗在臨床上應用帶來的心功能不全、消化不良、胃腸脹氣等不良反應及嚴重的耐藥現象使其在HER2陽性腫瘤患者大規模推廣使用中帶來了一定阻礙[22]。賀燁等[23]研究表明，在HER2陽性患者中曲妥珠單抗與β2-AR表達呈負相關，且兒茶酚胺對抗曲妥珠單抗抗腫瘤細胞增殖具有拮抗作用，并對曲妥珠單抗獲得性耐藥的分子機制進行深入探討發現，作用于β2-AR的兒茶酚胺可對HER2和信號轉導及轉錄激活蛋白3（STAT3）進行激活，使Mir-21和mec1的表達上調，進而通過PI3K/Akt/mTOR通路對曲妥珠單抗耐藥進行誘導。Prop作為β受體阻滯劑，其不僅恢復了耐藥細胞對曲妥珠單抗的敏感性，還增強了曲妥珠單抗的抗腫瘤活性。

3.8 β- 腎上腺素能受體其他作用機制 β- 腎上腺素能受體可以調節細胞與抗原的相互作用。在前列腺癌研究中，α1-AR阻滯劑已被發現可以通過降低前列腺特異性抗原水平來改善前列腺癌患者的臨床癥狀[24]；在肝癌研究中，β2-AR可調節Kupffer細胞與癌胚抗原的相互作用，使腫瘤細胞釋放更多的白細胞介素-2（IL-2）和白細胞介素-10（IL-10），從而促進腫瘤轉移。β- 腎上腺素能受體也被發現與腫瘤的惡病質有關，鋅-α2- 糖蛋白是一種脂質動員因子，主要通過阻斷β3腎上腺素能受體，增加癌癥惡病質患者的脂肪動員和利用，抑制鋅-α2- 糖蛋白的作用。此外，α1-AR表達降低會影響甲狀腺素的作用，導致惡病質的低血糖癥狀，β- AR上調miRNA-21，使其下調SPRY2的表達，從而增加結腸癌細胞突起的產生，促進其侵襲和擴散[25]。

4 β- 腎上腺素能受體對腫瘤患者預后的影響

王佑陵等[26]研究表明，使用β- 腎上腺素能受體阻滯劑能對腫瘤細胞的增殖進行抑制，使惡性腫瘤患者的生存率得以提高，患者的預后得以改善。β- 腎上腺素能受體阻滯劑被廣泛用于心血管疾病的治療，李星輝等[27]研究表明，β- 腎上腺素能受體阻滯劑（拉博洛爾、美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾等）在輔助治療腫瘤高血壓患者中已取得了良好的效果。蔡文娟等[28]研究表明，經β- 腎上腺素能受體抑制劑治療腫瘤患者，其復發和遠處轉移的風險均顯著降低，提示β- 腎上腺素能受體可能與改善腫瘤患者預后有關，但多數研究規模較小，隨訪時間較短，因此還需要更大規模的研究來進一步探討β- 腎上腺素能受體與腫瘤預后的關系。

5 小結與展望

腫瘤的發生、發展與體內激素水平密切相關，β- 腎上腺素能受體的激活不僅在腫瘤的代謝生長、血管生成、侵襲轉移和免疫抑制方面起著重要的作用，同時也會對抗腫瘤藥物的治療效果進行損害，不利于腫瘤患者的預后恢復。雖然近年來腫瘤的治療水平有了很大的進步，但患者仍然面臨著復發和轉移的問題。目前腫瘤新的治療靶點正在研究中，且藥物開發的關鍵問題是單靶點治療引起的耐藥性和腫瘤的異質性。非選擇性β- 腎上腺素能受體中Prop具有良好的耐受性和安全性，目前正在進行治療嬰兒血管瘤的二期臨床試驗，以測試其在腫瘤治療中的有效性。但關于β- 腎上腺素能受體是否可以作為腫瘤的輔助治療還需要進一步的探索和研究。