五苓散合桂枝茯苓丸對慢性心力衰竭患者心功能的影響*

陳勇，王潔，楊彤，杜磊，曹晉，何德英，任毅

1 重慶市中醫院中醫經典科 重慶 400021 2 貴州中醫藥大學研究生院 貴州貴陽 550002

慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是高血壓、冠心病、瓣膜病、心律失常、心肌病等各類心臟疾病及其他系統疾病導致的心臟功能衰竭，是當前人類面對重大挑戰的疾病之一。歐洲心臟協會指出，目前在發達國家成人CHF的患病率在1%～2%，年齡＞70歲人群患病率高達10%[1]。2018年《中國心血管疾病報告》指出中國CHF患者的人數估計超過450萬，CHF住院率占同期其他心血管病的20%，死亡率高達40%，5年死亡率為50%[2]。2016年由中國中西醫結合學會心血管疾病專業委員會制定的《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》[3]指出“心衰病”的病機為本虛標實，可歸納為“水”“瘀”“虛”，“虛”屬心陽虧虛，由虛至實，“水”“瘀”為病理產物屬標實，其主要病機為“心陽虧虛，血瘀水停”，溫補心陽，活血利水是慢性心力衰竭主要治療原則，五苓散和桂枝茯苓丸源自《傷寒雜病論》，具有溫補心陽，活血利水之功效，臨床效果較好。本研究進一步觀察五苓散合桂枝茯苓丸對心陽虧虛，血瘀水停型慢性心力衰竭患者的臨床療效和安全性，研究過程報道如下。

資料與方法

1 診斷標準

1.1 西醫診斷標準 符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》[4]中慢性心力衰竭的診斷標準：⑴存在典型的心衰癥狀和體征；⑵腦鈉肽水平升高（NT-proBNP＞ 125ng/L和/或BNP＞35ng/L，和/或肺部或全身充血的客觀證據；③心臟彩超提示心臟結構和/或功能異常。心功能分級標準符合《NYHA心功能分級標準》[5]中的有關內容：①心功能Ⅰ級，體力活動不受限制，一般體力活動不引起呼吸困難、乏力、心悸或心絞痛；②心功能Ⅱ級，體力活動輕度受限，休息時無癥狀，一般體力活動即引起明顯呼吸困難、乏力、心悸或心絞痛發作；③心功能Ⅲ級，體力活動明顯受限，休息時無癥狀，低于一般體力活動即引起顯著呼吸困難、乏力、心悸或心絞痛發作；④心功能Ⅳ級，休息時也有癥狀，任何體力活動均會增加上述不適癥狀。

1.2 中醫辨病辨證診斷標準 參照《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》[6]制定心衰陽虛血瘀水停證辨證標準：①主癥：心悸，乏力，氣短/喘息；②次癥：身寒肢冷，喜溫；冷汗出；面色/口唇紫暗；③舌脈：舌紫暗或瘀斑、瘀點，舌下脈絡瘀曲、青紫，舌體胖大，邊有齒痕，脈沉遲或澀或結代。診斷：具備以上主癥2項，次證2項，并結合舌象、脈象。

2 納入、排除標準

2.1 納入標準 ①符合指南診斷標準，且NYHA心功能II-III級的慢性心力衰竭患者；②符合中醫“心陽虧虛，血瘀水停”型中醫辨證標準；③患者年齡30～90歲；③同意參加本此研究。

2.2 排除標準 ①嚴重心力衰竭患者（心功能IV 級）；②嚴重肝腎功能損害（ALT/AST＞3倍上限/或血清Cre水平≥265umol/L）；③嚴重心腦血管疾病、血液系統疾病、神經系統疾病及惡性腫瘤患者；④急性心肌梗死、惡性心律失常、血流動力學不穩定患者；⑤孕婦或哺乳期婦女；⑥有精神異?；虿辉负献?；⑦對本藥物過敏者；⑧參加其他研究者。

3 一般資料

此次試驗所有患者均為2019 年 5 月—2021年 2月我院中醫經典科住院的證屬“心陽虧虛、血瘀水?！钡幕颊?，符合納排標準，達到出院標準，由電腦生成隨機數字表分為2組，共納入 60 例患者，其中試驗組30 例、對照組30 例。在研究期間，對照組脫落1例（病人主觀原因自行退出、失去聯系），最終有效可分析的資料共有 59 例，試驗組 30 例，對照組 29 例。2組患者在年齡、性別、合并疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、心律失常、冠心病、瓣膜病、卒中、腎病、慢阻肺）、基礎用藥（螺內酯、呋塞米、ACEI/ARB、地高辛、β-阻滯劑）基線水平上均無統計學意義，可以進行下一步分析。本研究符合醫學倫理學標準，并得到重慶市中醫院倫理委員會的審核和批準。

4 治療方法

4.1 對照組 參照指南推薦[4]，利尿劑：呋塞米片（上海朝暉藥業有限公司，批號：國藥準字H31021074）20mg，口服，1次/d；螺內酯片（江蘇正大豐海制藥有限公司，批號：國藥準字：H32020077）20 mg，口服，1次/d，根據患者對利尿劑的反應情況及容量負荷情況調整服用的劑量，一旦患者容量控制可、疾病得以有效控制，就以最小的效應量長期維持。血管緊張素轉化酶抑制劑：培哚普利片（施維雅制藥有限公司，批號：國藥準字：H20034053）開始劑量4mg，口服，1次/d，作為基礎用藥，若不適用ACEI時使用血管緊張素受體阻滯劑：纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司，批號：國藥準字：H20173014）開始劑量80 mg，口服，1次/d。β2-受體阻滯劑：琥珀酸酸美托洛爾緩釋片開始劑量（阿斯利康制藥有限公司，批號：國藥準字：H20140780）47.5mg 口服，1次/d，每隔2周后可使劑量加倍，以目標心率在60次/min為目標，若心率難以控制時，采用伊伐布雷定（法國施維雅藥廠，批號：國藥準字：H20150217）5mg 口服，1次/d。用藥三周后，根據心率情況，可增加至7.5mg 口服，1次/d。應用以上藥物，癥狀仍難以控制時加用洋地黃類藥物：地高辛片（上海上藥信誼藥廠有限公司，批號：國藥準字：H31020678），0.125mg，口服，1次/d。以上藥物根據臨床禁忌癥與適應癥選擇使用。

4.2 治療組 試驗組在對照組常規治療的基礎上，每日給予五苓散合桂枝茯苓丸治療（桂枝7.5g，豬苓12g，澤瀉20g，白術12g，茯苓12g，桃仁10g等）由醫院藥劑科臨方代加工做成丸劑），每次25粒（約5g），3次/d（約15g）。

5 療效觀察

5.1 觀察指標 ①主要療效指標：分別檢測兩組患者治療前后的NT-ProBNP、LVEF。②次要療效指標：NYHA心功能分級、6min步行試驗。

5.2 療效標準 ①NYHA心功能：顯效：分級達到I級或分級提高2級以上；有效：分級提高1級，但沒有2級；無效：分級提高不足1級；惡化：分級惡化1級或1級以上[5]。②6min步行試驗中顯效：長度＞550m或提高2級；有效：分級增加1級；無效：分級未見改變；惡化：分級較前減少[7]。

6 統計學分析

采用 SPSS 22.0 對試驗組與對照組兩組數據進行統計學分析。定量資料記錄形式為平均值±標準差（±s），采用t檢驗或方差分析；定性數據記錄形式為例數，采用卡方檢驗來分析。當P＜0.05認為存在統計學意義，若P＞0.05認為無統計學意義。

結果

1 2組患者治療前后LVEF、NT-ProBNP比較

對2組患者治療前后LVEF、NT-ProBNP分別進行測定，統計學分析組內對比結果提示LVEF、NTProBNP均有所改善（P＜0.05）。進一步進行組間對比提示LVEF有統計學意義（P＜0.05），但NT-ProBNP無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組治療前后LVEF、NT-ProBNP水平比較（±s）

表1 2組治療前后LVEF、NT-ProBNP水平比較（±s）

注：與本組治療前對比，*P＜0.05；治療后兩組對比，△P＜0.05。

組別 例數 時間 LVEF（%） NT-ProBNP（pg/mL）試驗組 30 治療前 59.47±9.16 3867.25±3728.98治療后 64.87±4.09*△ 2201.62±1491.20*對照組 29 治療前 58.93±10.79 4592.41±4493.19治療后 60.9±7.96* 3223.99±2643*

2 2組患者治療前后NYHA心功能分級改善情況比較

對兩組患者NYHA心功能分級進行統計學分析，試驗組有效率53.33%，對照組有效率27.59%，結果提示兩組對比具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者治療前后NYHA心功能分級比較

3 2組患者治療前后6min步行試驗比較

對2組患者治療前后6min步行試驗分別進行測定，經統計學分析，結果提示6min步行試驗組內、組間對比具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 2組治療前后6min步行試驗水平比較（±s）

表3 2組治療前后6min步行試驗水平比較（±s）

注：與本組治療前對比，*P＜0.05；治療后與對照組對比，△P＜0.05。

組別 例數 治療時間 6min步行試驗距離/m試驗組 30 治療前 411.67±65.24治療后 488.73±51.54*△對照組 29 治療前 415.38±79.63治療后 424.14±79.67*

4 安全性分析及不良反應

臨床試驗、隨訪過程中，試驗組與對照組兩組病例在試驗期間目前未發生不良反應。兩組患者隨訪期間無死亡病例。治療前后兩組患者在肝功能、腎功能未發現與試驗藥物有關并且具有臨床意義的異常變化，見表4。

表4 試驗組與對照組治療前后肝腎功能比較

討論

慢性心力衰竭根據其癥狀和體征可歸屬于中醫學的“心衰病”“喘癥”“水腫”“痰飲”“心悸”等范疇，目前對慢性心力衰竭的病因病機認識逐漸歸于統一，病因病機主要是心陽虧虛，血瘀水停，病位主要在心，涉及脾、肺、腎等臟腑，治療應以溫補陽氣、活血利水為主要原則。五苓散合桂枝茯苓丸源于《傷寒雜病論》中五苓散和桂枝茯苓丸的合方，《傷寒論》中提及五苓散“小便不利，微熱消渴者，五苓散主之?！?，心衰患者臨床上最主要癥狀為雙下肢水腫，小便量少，心陽虧虛導致水邪內停、小便不利。《金匱要略》中提及桂枝茯苓丸“所以血不止，其癥不去故也，當下其癥，桂枝茯苓丸主之”，血不利則為水，水停加重血瘀，水瘀相互影響。兩方合用具有溫補陽氣、活血利水的功效，這正契合慢性心力衰竭的主要病機，臨床上心衰患者需長期服用藥物，煎劑煎熬時間相對較長，易影響患者服藥的規律性及持久性，《傷寒雜病論》中五苓散為散劑，桂枝茯苓丸為丸劑，均可提高患者的服藥便利性，丸者緩也，慢性心力衰竭為慢性疾病，治療周期及療程較長，這也符合丸劑的使用，丸劑長期服用較湯劑依從性高，有助于臨床觀察。

中醫藥治療慢性心力衰竭有著獨特的療效及優勢，心陽虧虛、血瘀水停是主要病機，在心衰發展進程中，水飲從微到著、從隱性到顯性且逐步加重，水飲的減輕也是心衰治療好轉的有效標志，治水便成為心衰臨床證治的重要思路[8]。大量研究提示益氣溫陽、活血利水是主要治療方法[9-14]，同時需兼顧五臟一體觀，三因制宜，靈活處方[15]。實驗表明，溫陽法可在一定程度上改善心力衰竭大鼠心肌能量代謝，促進心功能恢復[16]。慢性心力衰竭中醫體質類型以氣虛質、陽虛質、血瘀質、痰濕質多見，與健康人群相比氣虛質、陽虛質較多見是其重要特質。氣虛質、陽虛質與心衰病發病有關，針對氣虛質、陽虛質進行調控[17]，臨床上在陽盛體質與陽虛體質上進行辨證論治，對于可在一定程度上有助于心衰病的預防與治療[18]。

我們的研究結果提示，五苓散合桂枝茯苓丸可以提高患者的LVEF，丸劑中含有桂枝，桂枝味辛、甘，性溫，歸心、肺、膀胱經，具有通陽化氣的功效。五苓散通過利水祛濕減輕心臟容量負荷，桂枝茯苓丸通過活血化瘀改善水濕停聚。這些功效可能與提高心衰患者的LVEF有關。NT-proBNP能調節血壓和血容量的自穩平衡，并有利尿作用，主要由心室肌細胞合成和分泌，心室負荷和室壁張力的改變是刺激NT-proBNP 分泌的主要條件，影響NT-proBNP的干擾因素較多，如腎功能不全、年齡等均會影響NT-proBNP。研究結果提示五苓散合桂枝茯苓丸對心衰患者的NTproBNP改善不明顯，這可能是由于NT-proBNP的干擾因素較多，也有可能是五苓散合桂枝茯苓丸強心作用相對不強，后期可考慮加用附片等中藥增強五苓散合桂枝茯苓丸的強心功能。

NYHA心功能分級由紐約心臟病協會（NYHA）于1928年提出，因操作簡單，臨床上沿用至今，主要評價心衰患者的日?；顒幽芰ΑＳ醒芯匡@示慢性心力衰竭患者的中醫證型與NYHA心功能分級存在一定的關系，且各證型間與心功能分級有一定的內在聯系，主要以陽虛、血瘀、水停為主[19]。我們的研究結果提示，五苓散合桂枝茯苓丸可以提高患者的日常生活能力，五苓散合桂枝茯苓丸從溫通心陽增強心肌的收縮舒張功能，活血利水減輕心臟容量負荷，這與西醫的利尿強心相對應，這可能是五苓散合桂枝茯苓丸可以提高患者的日常生活能力的主要原因。6min步行試驗是評估患者運動能力評定的簡易方法，可反映患者的心肺功能狀況。對于那些步行不到200米的人風險最高[20]，6min行走距離仍然是心衰患者身體表現的重要衡量指標[21]。我們研究結果提示五苓散合桂枝茯苓丸可改善慢性心力衰竭患者的6min步行距離，這可能是五苓散合桂枝茯苓丸改善了慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，提高患者的運動耐力，從而改善慢性心力衰竭患者的病情預后。

綜上所述，建立在西醫基礎治療慢性心力衰竭的基礎上，加用五苓散合桂枝茯苓丸，有助于提高心衰患者LVEF，有助于改善CHF患者的生活質量，研究結果可供臨床參考應用。