重復經顱磁刺激對抑郁癥患者自殺意念療效的Meta分析

蘭金瀅，萬愛蘭，鄒曉偉，田洋麗，張劍昭

(南昌大學a.第一附屬醫院心身醫學科，南昌 330006； b.公共政策與管理學院，南昌 330036)

世界衛生組織報告顯示，目前全球范圍內抑郁癥患者超過3億人，成為僅次于癌癥的人類第二大殺手[1]。自殺意念與抑郁癥狀有密切關系，抑郁癥是預測自殺的主要危險因素[2]。據統計，在我國抑郁癥患者中大約有10%～15%的人可能死于自殺，抑郁癥自殺在所有自殺的占比約為1/2～1/3[3]。傳統的抑郁癥治療方式有藥物治療、心理治療等，重復經顱磁刺激(rTMS)作為一種無痛、無創的物理治療技術，在抑郁癥和抑郁癥患者自殺意念的臨床治療中得到了廣泛的應用[4]。

關于rTMS對抑郁癥患者自殺意念的治療效果，諸多研究卻得出了不一致的結論。既往有研究結果顯示[5]，rTMS對抑郁癥患者的自殺意念的治療效果并不優于對照組；然而，有隨機對照試驗[6]的結果則顯示rTMS對抑郁癥患者的自殺意念有一定的療效。為了解決爭議，有必要對以往的研究結果進行整合。本研究擬采用Meta分析，對rTMS治療抑郁癥患者的自殺意念的效果進行綜合評價，為臨床治療提供進一步的證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究采用計算機檢索中英文數據庫。其中中文文獻主要對CNKI數據庫、萬方數據庫、維普期刊數據庫進行檢索，中文檢索詞包括“重復經顱磁刺激、抑郁癥、自殺、隨機對照試驗”及相應的自由詞，英文文獻主要對Pubmed、Embase、Cochrane、Web of Science進行檢索，英文檢索詞包括“repetitive transcranial magnetic stimulation” “depression” “suicide” “randomized controlled trial”，并檢索自由詞。手工檢索相關綜述的參考文獻。檢索時間為建庫起至2021-11-30。

1.2 納入和排除標準

納入標準。1)研究類型：rTMS對抑郁癥患者自殺意念干預效果的隨機對照試驗；2)研究對象：抑郁癥伴自殺意念患者；3)干預措施：試驗組接受rTMS或rTMS+藥物/其他治療方式，對照組接受安慰劑或偽rTMS或偽rTMS+與試驗組一致的藥物/其他治療方式；4)結局指標：主要指標包括但不限于自殺意念自評量表(SIOSS)、貝克自殺意念問卷(BSI)等；5)包括中英文文獻。

排除標準。1)研究主題和研究對象不符的研究；2)數據重復發表的研究；3)無法獲取全文以及數據不完整的研究。

1.3 資料提取方法

使用Endnote X9進行文獻導入和篩選，2名研究者根據研究設計和研究對象的納入和排除標準對文獻進行篩選和對數據進行提取，若存在分歧，則通過討論解決直到達成共識或咨詢第3位研究者。提取文獻的基本內容，包括第一作者、發表年份、試驗組的樣本量和干預方法、對照組的樣本量和干預方法、rTMS的主要參數指標(刺激部位、頻率、強度、治療療程)、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

使用Cochrane系統評價手冊[7]進行質量評價，質量評價內容包括：隨機序列的產生、分配隱藏、對參與者和實施者的盲法、對結局評價實施盲法、退出與失訪、選擇性發表以及其他偏倚風險。評價的標準分為“低風險”“高風險”“風險不清楚”。若完全符合標準，則質量分級為A；部分符合標準，質量分級為B；全部不符合標準，質量分級為C。

1.5 統計學方法

使用RevMan5.4軟件進行系統評價與Meta分析。首先進行異質性檢驗，若P<0.1且I2值>50%，則認為研究間存在較大的異質性，應當選用隨機效應模型；若P>0.1且I2值≤50%，則認為研究間不存在異質性，應當選用固定效應模型。其次計算效應指標，由于本研究提取的數據類型為連續型數據，且不同研究的量表不同，因此選用標準化均數差(SMD)和置信區間(CI)作為效應指標。此外根據不同的rTMS頻率、強度進行亞組分析。最后，采用漏斗圖檢驗發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索上述數據庫，共檢索到文獻222篇，其中中文文獻99篇，英文文獻123篇。剔除重復文獻80篇；閱讀文獻題目和摘要后，剔除文獻97篇；閱讀全文后，根據納入和排除標準進行篩選后，共納入13篇隨機對照試驗文獻[5-6,8-18]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

納入的13篇文獻中，英文文獻3篇，中文文獻10篇；共計1099名患者，其中試驗組533名，對照組566名。文獻的基本特征見表1。

文獻質量評價：其中1篇文獻[6]采用計算機隨機分組，1篇文獻[5]采用拋硬幣隨機分組，2篇文獻[10-11]采用隨機數字表進行分組，2篇文獻[9,18]采用非隨機的方法；3篇文獻[5-6,8]采用分配隱藏；有4篇文獻對參與者和實施者實施盲法，其中有1篇[10]采用單盲，3篇[5-6,8]采用雙盲；有2篇文獻[5-6]對結局評價實施盲法。納入的13篇文獻質量分級均為A的文獻有2篇[5-6]，其余11篇文獻[8-18]的質量分級均為B，質量評價結果見圖2。

表1 納入文獻的基本特征

表1(續)

圖2 納入文獻質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 rTMS對抑郁癥患者自殺治療的效果

納入的13篇文獻[5-6,8-18]均報告了rTMS對抑郁癥患者自殺意念的療效，各研究間異質性顯著(I2=68%，P=0.000 2)，因此選用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示rTMS治療后，試驗組與對照組之間抑郁患者自殺意念差異有統計學意義(SMD=-0.69，95%CI-0.91～-0.46，P<0.000 01)，提示rTMS能夠降低抑郁癥患者的自殺意念，見圖3。

圖3 rTMS對抑郁癥患者自殺意念影響的森林圖

2.3.2 亞組分析結果

根據rTMS的不同頻率分為2個亞組，將rTMS頻率≥5 Hz分為高頻組，頻率≤1 Hz分為低頻組，其中11項研究[5-6,8-9,11-15,17-18]使用高頻rTMS，2項研究[10,16]使用低頻rTMS。結果顯示：高頻組(SMD=-0.66，95%CI-0.91～-0.41，P<0.000 1)與低頻組(SMD=-0.88，95%CI-1.31～-0.46，P<0.000 1)對抑郁癥患者自殺意念的療效均顯著優于對照組。見表2。

根據rTMS的不同刺激強度分為2個亞組進行分析，其中4項研究[9,11,14-15]使用刺激強度<100%MT的rTMS，7項研究[5-6,8,12-13,16-17]使用刺激強度≥100%MT的rTMS。結果顯示：強度<100%MT組(SMD=-0.83，95%CI-1.07～-0.59，P<0.000 01)與強度≥100%MT組(SMD=-0.59，95%CI0.91～-0.26，P=0.000 4)對抑郁癥患者自殺意念的療效亦均有效。見表2。

表2 rTMS對抑郁癥患者自殺意念療效的亞組分析結果

2.3.3 發表偏倚檢測

采用漏斗圖檢測納入文獻的發表偏倚，漏斗圖上的圓點基本呈對稱分布，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。見圖4。

圖4 漏斗圖

3 討論

GODI等[19]對rTMS對自殺意念的療效進行系統評價，結果證實rTMS對降低自殺風險有著積極的作用。

本研究對rTMS對抑郁癥患者自殺意念的治療效果進行了Meta分析，一共納入了13篇文獻，共1099名研究對象，結果顯示rTMS對抑郁癥患者的自殺有顯著的治療效果，與GODI等[19]的研究結果一致。關于rTMS對自殺意念的療效是獨立作用還是通過改善抑郁癥狀來降低自殺意念還未有一致的結論[20]。神經生物學研究[21]表明，抑郁癥、雙相情感障礙、精神分裂癥等精神疾病的自殺企圖與五羥色胺系統的異常密切相關。TURECKI等[22]指出，5-羥色胺2A受體(5-HT2A受體)基因的102T/C多態性對重性抑郁癥患者的自殺意念有影響，5-羥色胺轉運體(5-HTT)的功能障礙是研究最多的潛在生物自殺危險因素之一。此外，抑郁癥患者的自殺風險的增加與下丘腦-垂體-腎上腺軸的紊亂有關[23]。rTMS能夠增加單胺代謝，使下丘腦-垂體-腎上腺軸正常化，從而降低抑郁癥患者的自殺風險[24]。

神經影像學研究[25]表明，重度抑郁癥伴有自殺的患者中，前扣帶和內外側前額葉的功能活動與患者的致死性有關。此外，眶額皮質的灰質體積下降、右側杏仁核體積增大與抑郁癥患者的自殺有關[26]。KIM等[27]發現，伴有自殺意念的重度抑郁癥患者，其左側眶額皮質的功能連接性降低與自殺的嚴重程度呈負相關。一項難治型抑郁癥的磁共振成像研究[28]表明，左右背外側前額葉皮質功能上分別與抑郁癥相關區域膝下前扣帶回和后扣帶回皮質相連，因此背外側前額葉皮質的位點可能是rTMS治療難治型抑郁癥的有效靶點。另研究[29]表明，抑郁癥患者經過TMS治療后左右背外側前額葉皮質、眶額皮質、右側膝下前扣帶回的局部腦血流量明顯降低，這可能是rTMS治療抑郁癥患者自殺意念的原因。

高頻rTMS刺激左側前額葉可以飽和皮層網絡的抑制能力，產生更強的興奮性；低頻rTMS刺激右側前額葉會產生運動皮層興奮性的抑制性變化[30]，但是哪種頻率能產生最佳的治療效果還未得出一致的結論。本研究亞組分析結果顯示，高頻rTMS和低頻rTMS對抑郁癥患者的自殺意念均有效，與以往的Meta分析[31]結果一致。有研究[32]表明，rTMS刺激強度越高療效越好。而本研究亞組分析結果顯示，不同強度rTMS對抑郁癥患者的自殺意念均有效，由于納入的研究中rTMS的刺激頻率不同，均是在同一刺激頻率的前提下觀察刺激強度的效果，因此會對刺激強度rTMS的亞組分析結果產生影響[33]。

本研究存在的不足：1)由于各研究的干預措施不同，且大多數研究未提及盲法和分配隱藏，因此存在一定的異質性。2)亞組分析中部分亞組納入的文獻較少，未來還需要納入更多的研究，進一步驗證本研究得出的結論。3)本研究僅以單相抑郁癥患者作為研究對象，未來可以考慮研究rTMS對其他疾病如邊緣型人格障礙、雙相情感障礙的患者自殺意念的治療效果。4)由于部分文章數據不完整，無法獲取結果數據，因此納入的文章不夠完全。

綜上所述，從現有的rTMS治療抑郁癥患者自殺意念的RCT研究中提取文獻，其Meta分析結果表明，rTMS在降低自殺意念方面有一定的療效，但由于個體之間存在的差異，還需更多的研究以探究最佳的rTMS刺激參數。