進展期胃癌免疫治療的研究進展△

朱軍，黃美金，陳宏

聯勤保障部隊第九二〇醫院腫瘤科，昆明 650000

據統計，2020年中國胃癌新發病例和死亡病例分別占全球的44%和49%，約80%的胃癌患者發病時即處于進展期甚至晚期，胃癌是目前中國發病例數第二、病死例數第三的惡性腫瘤[1]。過去，化療及手術是進展期胃/胃食管交界處腺癌的主要治療手段。隨著免疫治療在晚期胃癌中循證證據的不斷積累，歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）、中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）等國內外權威指南已將免疫治療作為晚期胃癌三線治療的推薦治療手段[2-3]。然而三線免疫治療的有效率不高，患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）較短，臨床治療需求仍未被滿足。隨后，免疫治療聯合其他治療方法的協同作用機制不斷呈現，免疫治療聯合化療、免疫治療聯合靶向治療等臨床試驗逐步開展，用于進展期胃癌一線治療甚至圍手術期治療，免疫治療為進展期胃癌的治療帶來新的曙光。本文對進展期胃癌免疫治療的研究進展進行綜述。

1 免疫檢查點抑制劑

納武利尤單抗（Nivolumab）于2014年7月在日本獲批上市，是全球第一個獲批上市的程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑[4]。自2006年首次進行PD-1靶向單克隆抗體納武利尤單抗的臨床試驗以來，經過十余年發展，免疫治療在各種類型腫瘤治療中的應用越來越廣泛。目前已有13種PD-1/PD-L1/細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）單克隆抗體獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準，目前在超過17種惡性腫瘤30余種適應證中獲得批準應用。免疫治療藥物主要是阻斷CTLA4、PD-1或其配體PD-L1的單克隆抗體，即免疫檢查點抑制劑[5-6]。目前主要的免疫檢查點抑制劑如下：①PD-1抑制劑，包括帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、納武利尤單抗、特瑞普利單抗（Toripalimab）、卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）、信迪利單抗（Sintilimab）、替雷利珠單抗（Tislelizumab）等；②PD-L1抑制劑，包括度伐利尤單抗（Durvalumab）、阿維單抗（Avelumab）、阿替利珠單抗（Atezolizumab）、舒格利單抗（Sugemalimab）等；③CTLA4抑制劑，包括伊匹單抗（Ipilimumab）、替西木單抗（Tremelimumab）等；④PD-1/CTLA4雙抗，包括卡度尼利單抗（Kadonilimab）等。

2 免疫治療在進展期胃癌新輔助治療中的應用

全球多項圍手術期的臨床研究已經證實，新輔助化療不僅可提高進展期胃/胃食管交界處腺癌的手術切除率，同時還可提高術后病理緩解率，延長患者生存期。目前各國指南推薦的標準新輔助治療方案包括傳統化療三藥和兩藥聯合方案，雖然取得一定療效，但對于年老、體質差的患者，化療藥物的耐受性仍然較差。如何在保證安全的基礎上，進一步提高新輔助治療的療效，這是目前臨床治療中面臨的主要困惑。新輔助治療主要是針對可以接受手術的患者，這類患者若在術前先行化療聯合PD-1抗體治療后再行手術，能否提高遠期療效，這方面也有很多的探索和研究。

2.1 卡瑞利珠單抗

Neo-PLANET研究[7]分析了卡瑞利珠單抗聯合放化療在晚期近端胃腺癌新輔助治療中的安全性和有效性，符合條件的36例近端胃腺癌（cT3～4aN+M0期）患者依次接受了1個周期的卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX）方案、放化療（45 Gy/25 f，同步予以卡培他濱 850 mg/m2，口服，每天2次），再予1個周期XELOX方案化療，整個新輔助治療過程中同步予以5個周期的卡瑞利珠單抗治療（200 mg，靜脈注射，每3周1次）。目前公開的中期分析結果顯示，經新輔助治療后R0切除率為91.7%，12例（33.3%）患者達到病理學完全緩解（pathologic complete response，pCR），主要病理學緩解（major pathologic response，MPR）率為41.7%，3～4級治療相關不良反應（treatment related adverse reaction，TRAE）包括中性粒細胞減少癥（23%）、白細胞減少癥（17%）和惡心（3%），僅1例（3%）患者發生3級TRAE。

2.2 信迪利單抗

信迪利單抗是一種PD-1抑制劑，其可用于非鱗狀、鱗狀非小細胞肺癌和不可切除或轉移性肝細胞癌的一線治療，同時也被正式納入國家醫保目錄[8]。目前信迪利單抗聯合XELOX方案或聯合多西他賽+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑（FLOT）方案化療的兩項研究已取得了初期數據，初步結果顯示pCR率約為20%，但其研究結果有待在長期隨訪及隨機對照研究中加以驗證[9]。此外，化療+PD-1抗體+放療的新輔助治療研究也在進行中，SHARED研究評估了信迪利單抗聯合新輔助治療同步放化療治療局部晚期胃/胃食管結合部腺癌的療效，該研究共納入28例患者，在完成手術切除的19例患者中，8例（42.1%）患者達到pCR，14例（73.7%）患者達到MPR，R0切除率達到94.7%，整體治療效果顯著且不良反應可耐受[10]。該研究仍在進行中，后續生存結果值得期待。

2.3 特瑞普利單抗

特瑞普利單抗是全人源抗PD-1單克隆抗體，是在中國獲準上市的首個國產PD-1單克隆抗體，目前特瑞普利單抗已有黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌3項適應證納入國家醫保目錄[11-12]。有研究探討了圍手術期應用特瑞普利單抗聯合FLOT方案治療局部晚期可切除胃/胃食管結合部腺癌的療效和安全性，該研究納入36例可切除胃/胃食管結合部腺癌患者，其中2例患者治療后拒絕手術治療，6例患者尚未完成術前治療，28例完成手術患者的療效顯示，7例（25.0%）患者獲得pCR，12例（42.9%）患者獲得MPR，新輔助治療后接受胃切除術的28例患者中，8例（29%）患者發生Ⅱ級術后并發癥，2例（7%）患者發生ⅢA級并發癥，1例患者發生吻合口瘺，接受內鏡治療，顯示了特瑞普利單抗具有一定的療效且安全性較好[13]。

3 免疫治療在進展期胃癌輔助治療中的應用

胃癌的研究在過去多年來少有突破，Ⅳ期胃癌患者單獨化療后中位總生存期（overall survival，OS）不超過1年[14]。后來，抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向藥物曲妥珠單抗問世，使HER2陽性胃癌患者的中位OS突破了1年的局限，但該部分患者僅占12%，進展期胃癌的治療仍不容樂觀[15]。直至PD-1抗體研發成功，為晚期胃癌患者帶來了一線希望。

3.1 帕博利珠單抗

在既往治療線數不限的Ⅳ期胃/胃食管結合部癌患者中，進行了多項比較帕博利珠單抗與化療抗腫瘤效果的研究。其中有Ⅱ期單臂設計的KEYNOTE-059研究[16]（納入315例患者，三線或更后線治療）以及2項Ⅲ期隨機對照研究KEYNOTE-061[17]（納入338例患者，二線治療）和KEYNOTE-062[18]（納入763例患者，一線治療）。KEYNOTE-059研究的干預措施為帕博利珠單抗單藥，KEYNOTE-061研究的干預措施為帕博利珠單抗單藥和化療（紫杉醇），KEYNOTE-062研究的干預措施為帕博利珠單抗、帕博利珠單抗聯合化療[順鉑+5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）/卡培他濱]和單純化療。KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062研究中分別有 4.0%（7/174）、5.3%（27/514）、7.3%（50/682）的患者為高度微衛星不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）。3項研究中帕博利珠單抗單藥組和KEYNOTE-062研究中帕博利珠單抗聯合化療組中MSI-H患者的中位OS均未達到（not reached，NR）。在 KEYNOTE-059研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的中位PFS為NR（95%CI：1.1個月～NR）。在KEYNOTE-061研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的中位PFS為17.8個月（95%CI：2.7個月～NR），化療組患者的中位PFS為3.5個月（95%CI：2.0～9.8個月）。在KEYNOTE-062研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的中位PFS為11.2個月（95%CI：1.5個月～NR），帕博利珠單抗聯合化療組患者的中位PFS為NR（95%CI：3.6個月～NR），化療組患者的中位PFS為6.6個月（95%CI：4.4～8.3個月）。在KEYNOTE-059研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為57.1%。在KEYNOTE-061研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的ORR為46.7%，化療組患者的ORR為16.7%。在KEYNOTE-062研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的ORR為57.1%，帕博利珠單抗聯合化療組患者的ORR為64.7%，單純化療組患者的ORR僅為36.8%。在PD-L1陽性聯合分數（combined positive score，CPS）≥1的患者中，帕博利珠單抗單藥組患者的OS不劣于化療組，且帕博利珠單抗聯合化療組患者的OS和PFS不優于化療組，提示對于MSI-H的胃癌患者，單用免疫治療即可，不必聯合化療，且其耐受度更高。

KEYNOTE-063研究[19]將帕博利珠單抗與紫杉醇用于PD-L1陽性（CPS≥1）胃/胃食管結合部癌患者的二線治療，結果顯示，帕博利珠單抗組患者的中位OS為8個月（95%CI：4～10個月），而紫杉醇組患者的中位OS為8個月（95%CI：5～11個月）（HR=0.99，95%CI：0.63～1.54）。帕博利珠單抗組患者的中位PFS為2個月（95%CI：1～3個月），而紫杉醇組患者的中位PFS為4個月（95%CI：3～6個月）（HR=1.62，95%CI：1.04～2.52）。帕博利珠單抗組患者的ORR為13%，而紫杉醇組患者的ORR為19%。接受帕博利珠單抗治療與接受紫杉醇治療患者的TRAE發生率分別為60%和96%，3～5級TRAE發生率分別為11%和64%，提示二線帕博利珠單抗在亞洲Ⅳ期PD-L1陽性胃/胃食管結合部癌患者中的療效并不明顯，但帕博利珠單抗在該患者群體中的耐受性稍好。

KEYNOTE-811研究[20]將HER2陽性胃/胃食管結合部腺癌患者隨機分為兩組，分別接受帕博利珠單抗和安慰劑治療，兩組患者均接受曲妥珠單抗和研究者選擇的卡培他濱/奧沙利鉑或5-FU/順鉑。結果顯示，帕博利珠單抗組患者的緩解率高于安慰劑組（74.4%vs51.9%），緩解深度高于安慰劑組（65.0%vs49.0%），完全緩解率高于安慰劑組（11.3%vs3.1%），且疾病控制率（disease control rate，DCR）高于安慰劑組（96.2%vs89.3%）。帕博利珠單抗組和安慰劑組患者的中位緩解持續時間（duration of response，DOR）相似（10.6個月vs9.5個月）。該研究表明了HER2陽性胃/胃食管結合部腺癌患者接受帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗治療和化療后的緩解率更高。

3.2 納武利尤單抗

CheckMate 649[21]Ⅲ期臨床試驗研究了納武利尤單抗注射液聯合含氟尿嘧啶和鉑類化療藥物一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部癌和食管腺癌患者的臨床療效，共納入2032例患者（其中中國人群占13.4%）。結果顯示，在24.0個月的最短隨訪期內，對于PD-L1 CPS≥5的患者，與單純化療組相比，納武利尤單抗聯合化療組患者的中位OS更長[14.4個月（95%CI：13.1～16.2個月）vs11.1個月（95%CI：10.0～12.1個月）]，死亡風險降低了30%（HR=0.70，95%CI：0.61～0.81），Kaplan-Meier生存曲線持續分離，24個月時生存患者比例更高（31%vs19%）。與此同時，從隨機分組的患者中觀察到，納武利尤單抗聯合化療組患者的中位OS更長[13.8個月（95%CI：12.4～14.5個月）vs11.6個月（95%CI：10.9～12.5個月）]，死亡風險降低了 21%（HR=0.79，95%CI：0.71～0.88）。因此，納武利尤單抗聯合化療明顯改善了PD-L1 CPS≥5患者的預后。

該研究結果還顯示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，納武利尤單抗+伊匹單抗組與化療組患者的中位OS分別為11.2個月（95%CI：9.2～13.4個月）和11.6個月（95%CI：10.1～12.7個月），12個月總生存率分別為47%（95%CI：40%～53%）和48%（95%CI：41%～54%）。在PD-L1 CPS≥5的患者中，納武利尤單抗+伊匹單抗組與化療組患者的24個月總生存率分別為25%和17%，在所有隨機分組的患者中分別為23%和19%，提示此類患者中納武利尤單抗+伊匹單抗與化療的療效無顯著差異。然而，在PD-L1 CPS≥5的患者中，納武利尤單抗+伊匹單抗組和化療組患者的中位DOR分別為13.2個月和6.9個月，在所有隨機分組的患者中，兩組患者的中位DOR分別為13.8個月和6.8個月，說明患者對納武利尤單抗聯合伊匹單抗的反應較化療更持久。

3.3 卡瑞利珠單抗

由北大腫瘤醫院沈琳教授牽頭的國內多中心Ⅱ期臨床試驗結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合卡培他濱+奧沙利鉑（CAPOX）序貫卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼方案一線治療48例HER2陰性晚期胃/胃食管交界處腺癌的ORR為58.3%，DCR高達93.8%，中位OS達14.9個月，中位PFS達6.8個月（95%CI：5.6～9.5個月）。安全性方面，最常見的3級及以上TRAE為血小板減少（20.8%）、中性粒細胞減少（18.8%）和高血壓（14.6%），但反應性毛細血管增生癥較為少見，提示其具有較好的療效和安全性[22]。

3.4 信迪利單抗

ORIENT-16[23]是一項全國多中心的雙盲、隨機對照的針對免疫治療聯合化療一線治療Ⅳ期胃癌的Ⅲ期臨床研究，該研究將650例初治Ⅳ期胃癌患者隨機分為兩組，分別接受信迪利單抗+XELOX（n=327）或安慰劑+XELOX（n=323）治療，結果顯示，信迪利單抗聯合化療較單純化療顯著延長了OS：在全部患者中，中位OS延長了2.9個月（15.2個月vs12.3個月）；在PD-L1 CPS≥5的患者中，中位OS延長更多，延長5.5個月（18.4個月vs12.9個月），死亡風險分別降低23%和34%。腫瘤緩解方面，單純化療患者的ORR為48.4%，低于信迪利單抗聯合化療患者的58.2%。信迪利單抗聯合化療使PD-L1 CPS≥5以及全部患者的疾病進展風險分別降低37%和36%，其顯示了免疫治療聯合化療一線治療晚期胃癌的良好療效。此外，在進展期胃癌的轉化治療中，CO-STAR[24]主要研究了信迪利單抗聯合白蛋白紫杉醇和替吉奧以及抗血管生成藥物酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）阿帕替尼用于胃癌的轉化治療，針對56例初始不可切除的Ⅳ期轉移性胃癌患者，研究顯示，信迪利單抗聯合化療和阿帕替尼術前轉化展示出較高的ORR和轉化率，ORR為61.7%，其R0手術轉化率高達59.6%，顯示較好的轉化效果，且超一半的患者獲得了R0切除機會。

3.5 特瑞普利單抗

NCT02915432研究[25]主要探討了特瑞普利單抗在晚期胃癌患者中的應用效果，該研究分為兩個隊列，隊列1納入58例化療耐藥患者，應用特瑞普利單抗單藥治療，隊列2納入18例患者，接受特瑞普利單抗聯合化療（奧沙利鉑或卡培他濱）。結果顯示，化療耐藥患者應用特瑞普利單抗單藥治療后ORR為12.1%，DCR為39.7%，中位PFS為1.9個月，中位OS為4.8個月。應用特瑞普利單抗聯合化療方案患者的ORR為66.7%，DCR為88.9%，中位PFS為5.8個月，中位OS為NR。其中腫瘤突變負荷高（tumor mutation burden-high，TMB-H）患者的中位OS長于腫瘤突變負荷低（tumor mutation burden-low，TMB-L）的患者（14.6個月vs4.0個月，HR=0.48，P=0.038）。安全性方面，在隊列1中，77.6%的患者至少經歷過1次TRAE，22.4%的患者經歷了3級或以上的TRAE。在隊列2中，94.4%的患者至少經歷過1次TRAE，38.9%的患者經歷了3級或以上的TRAE，提示聯合治療的不良反應高于單藥治療，特瑞普利單抗的應用取得了較好的療效。

3.6 替雷利珠單抗

在包含晚期多瘤種的Ⅰ/Ⅱ期RATIONALE 102研究[26]中，替雷利珠單抗在24例胃癌患者的后線治療中ORR達17%，顯示了良好的抗腫瘤活性。Ⅱ期RATIONALE 209研究中納入了MSI-H/錯配修復缺陷（different mismatch repair，dMMR）的經治晚期胃癌患者，替雷利珠單抗治療后患者的ORR達50%。目前RATIONALE 305研究正在進行中，中期研究結果顯示已獲得初步療效，隨著隨訪時間的延長，研究結果也令人期待。

3.7 舒格利單抗

CS1001-101研究[27]分析舒格利單抗（CS1001）聯合XELOX與安慰劑聯合XELOX在不可手術切除的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管結合部腺癌患者一線治療中的有效性和安全性，22例晚期腫瘤患者經PD-L1抗體CS1001與XELOX聯合治療后ORR為62%，其Ⅲ期臨床研究正在進行中。

3.8 卡度尼利單抗

一項臨床研究評估了PD-1/CTLA4雙特異性抗體卡度尼利單抗聯合改良的奧沙利鉑聯合卡培他濱（mXELOX）/XELOX化療方案一線治療胃/胃食管交界部癌患者的安全性和有效性。截至2021年8月，入組的96例患者中位隨訪時間為10.0個月（0.4～26.8個月）。88例（92%）患者經過至少一次基線后腫瘤評估，ORR達到65.9%，其中2例（2.3%）患者達到完全緩解，56例（63.6%）患者達到部分緩解，DCR為92.0%（81/88），中位DOR為6.93個月（95%CI：4.60～11.20個月），中位PFS為7.10個月（95%CI：5.55～10.48個月），中位OS為17.41個月（95%CI：12.35個月～未評估）。值得關注的是，PD-L1 CPS≥1和PD-L1 CPS＜1患者的中位OS分別為17.41個月和14.65個月。治療后患者的總TRAE發生率為97.9%，最常見的是血小板計數減少（60.4%）、白細胞計數減少（58.3%）、中性粒細胞計數減少（56.3%）、貧血（47.9%）、惡心（30.2%）、嘔吐（30.2%）和天冬氨酸轉氨酶增加（30.2%），3級及以上TRAE發生率為62.5%[28]。這是目前已知首個PD-1/CTLA4雙特異性抗體聯合化療一線治療胃癌的臨床試驗，對胃癌的免疫治療具有里程碑意義。該研究結果可為正在進行中的卡度尼利單抗聯合化療一線治療晚期胃/胃食管交界部腺癌的Ⅲ期臨床研究提供有力的循證支撐，如果達到研究終點，卡度尼利單抗將有望成為全球首個開啟胃癌免疫治療新時代的PD-1/CTLA4雙特異性抗體。

4 小結與展望

近幾年來，胃癌免疫治療的研究異彩紛呈，伴隨著眾多研究結果的公布，成熟可靠的研究數據、即將在國內獲批的藥物及適應證，都有可能對未來中國胃癌免疫治療的臨床實踐產生巨大影響。PD-L1作為一種評估療效、篩選獲益人群的指標非常重要，但如何進一步規范檢測方法，提高PD-L1檢測的準確性尚需進一步探索。隨著腫瘤檢測技術的發展，未來胃癌診療將向個體化、精準化方面發展，即依托生物標志物進一步優選治療的獲益人群，盡快實現個體化精準治療。此外，中國不同地區、不同等級醫療機構之間存在著疾病診療水平的巨大差異，如何依托數字化診療技術彌合這種差異，整體層面上提升中國胃癌診療水平亟待進一步解決。總之，進展期胃癌的免疫治療還有很長的路要走，期待更多患者能夠從免疫治療中獲益。