以低磷血癥伴凝血及肝功能異常為首發表現的1型酪氨酸血癥

劉蘇穎， 麻宏偉

佝僂病雖然是兒科常見疾病，但普通的癥狀也可能隱匿著不普通的病因，這需要我們對“佝僂病”這樣一個癥狀性診斷建立清晰的診斷思路，通過詳細病史的詢問和選擇適當的檢查，尋求佝僂病真正的病因。

1 病例資料

患兒男，26個月，因“佝僂病伴肝功及凝血功能異常”于發育兒科就診，18個月會走，目前走路不穩，搖擺步態，母乳喂養至1歲，6個月出牙，未規律補充維生素D和鈣，每日奶量約250 mL，語言發育與同齡兒基本相似。生后發現尿道下裂，1歲起有反復鼻衄病史，17.5個月因惡心嘔吐后發現肝功能異常，轉氨酶升高，保肝藥物治療至今，轉氨酶未見明顯下降，出生史及家族史無特殊。查體：身高86 cm(X-0.9SD)，體質量13 kg(X+0.5SD)，體型中等，步態搖擺，行走困難，胸廓未見肋緣外翻，心肺未見明顯異常，腹軟，肝臟肋下3 cm，劍下3 cm，脾臟腫大，肋下約2 cm，膝內翻，雙膝間距3 cm。輔助檢查：血鈣2.25 mmol/L，血磷0.63 mmol/L，堿性磷酸酶1 215 U/L，25羥維生素D341.5 μg/L，1,25雙羥維生素D315.22 ng/L。甲狀旁腺激素60.51 ng/L，雙手腕及雙膝關節X線：干骺端膨大呈杯口狀改變。24 h尿鈣5.00 mmol/L，24 h尿磷30.70 mmol/L。肝功能：門冬氨酸氨基轉移酶67 U/L，丙氨酸氨基轉移酶49 U/L，γ-谷氨酰基轉移酶315 U/L。凝血五項：凝血酶原時間13.8 s，凝血酶原標準化值1.3，活化部分凝血活酶時間47 s。血糖3.97 mmol/L。肝膽脾超聲：肝臟增大、肝內可疑血管內皮細胞瘤；脾臟增大、脾囊腫。腎功能及腎臟超聲未見異常。尿常規：尿糖(+),尿蛋白(++),尿pH值6.5。血氣pH值7.32，實際碳酸氫根17 mmol/L，實際堿剩余-7.8 mmol/L，氯離子112 mmol/L，鉀離子3.1 mmol/L。甲胎蛋白：4 085 μg/L。發育評估智力：85，中下，運動：72邊緣，神經測試：正常。血串聯質譜遺傳代謝病檢測：酪氨酸及琥珀酰丙酮二者明顯升高。高通量全外顯子檢測顯示患兒為FAH基因復合雜合突變，exon 8雜合突變c.614T>C(p.F205S)和exon 12雜合突變c.972G>T(p.W324C)，其中c.614T>C(p.F205S)來自父親，c.972G>T(p.W324C)來自母親，依據ACGM指南，判斷兩者突變均為有害突變，綜合患兒病史、查體及輔助檢查，診斷為酪氨酸血癥1型。

2 討論

酪氨酸血癥是由于酪氨酸分解代謝途徑中酶的缺陷導致的血漿酪氨酸明顯增高，根據酶缺陷的種類不同分為3型，1型酪氨酸(HT-1)也被稱為肝腎型酪氨酸血癥，可引起最嚴重的代謝紊亂，發病率約1/100 000，國內無確切發病率數據。HT-1主要臨床表現為肝脾大、厭食、貧血、佝僂病、出血傾向、生長遲緩、黃疸及嘔吐腹瀉等，少部分出現易激惹、嗜睡等神經系統癥狀[1-2]，本例患兒有肝脾大、佝僂病、出血傾向、嘔吐的表現。該病是一種常染色體隱性遺傳病，由FAH基因突變導致。FAH基因位于常染色體15q25.1，包括4個外顯子，DNA長度為35 kb，迄今為止報道過100余種突變類型，剪接突變c.1062+5G>A(IVS12+5G→A)是該人群中最常見的突變(約占HT1報告的等位基因的90%)，通過檢索HGMD、OMIM及Clinvar等疾病數據庫，未見本例患兒2個基因變異的相關性報道。FAH基因主要在肝臟及腎小管細胞中表達，引起繼發的肝臟及腎臟結構功能改變。臨床上按發病年齡不同本病可分為急性、亞急性和慢性型，急性型于生后2個月內發病，常于3～9月齡死于肝衰竭，亞急性型癥狀出現在2～6個月，慢性型常于6個月后出現癥狀，該患兒起病隱匿呈進行性，考慮為慢性型。HT-1的治療有三種，分別為低酪氨酸及苯丙氨酸的飲食治療、尼替西農藥物治療及肝移植。目前已不提倡單一的飲食治療，而是藥物聯合飲食治療，以此來改善僅藥物治療導致的酪氨酸增高而引起的神經認知降低[3-6]，由于本例患兒診斷時年齡超過2歲，且患兒甲胎蛋白水平高，發生肝癌的患病率顯著升高[7]，藥物治療效果可能不理想，結合目前國內購藥困難且價格昂貴的情況，建議肝移植治療，并已于上海完成了肝移植。

本例患兒自16個月起因“惡心嘔吐、運動發育遲緩、尿道下裂”等主訴反復于不同科室不同醫院就診，過程中發現患兒轉氨酶升高、凝血異常、骨平片干骺端佝僂病改變，在輾轉了兩家醫院多個科室經歷10個月后最終得以確診，其曲折且漫長的診療史給我們帶來了很多思考，尤其對低磷性佝僂病的診療思考。

以膝內翻(“O”形腿)為表現的小兒佝僂病是發育兒科常見病，臨床上常見的主要分為營養性佝僂病、低血磷性佝僂病、抗維生素D性佝僂病和低堿性磷酸酶血癥等[8-9]。本例患兒以低血磷性佝僂病來診，但同時合并肝功能及凝血功能異常，考慮繼發性低磷性佝僂病，其病因主要包括范可尼綜合征、腎小管酸中毒、慢性腎衰竭及腫瘤性骨軟化癥等。按繼發性低磷性佝僂病進一步予患兒完善血氣離子、腎功、尿常規、24小時尿鈣磷的化驗檢查。結果本例患兒血氣離子存在低鉀高氯性酸中毒，尿常規中尿糖及尿蛋白陽性，結合患兒病史及查體提示范可尼綜合征。范可尼綜合征亦分為原發性及繼發性，由于本例患兒合并了腎臟以外其他系統問題，考慮為繼發性范可尼綜合征可能性大，根據我們的臨床經驗，疑診1型酪氨酸血癥，補充甲胎蛋白及串聯質譜檢查，結果甲胎蛋白、酪氨酸及琥珀酰丙酮均異常升高，支持1型酪氨酸血癥的診斷，最后通過基因檢查明確診斷。

原發性佝僂病是發育兒科常見疾病，但是合并多系統問題的繼發性佝僂病同樣不能忽視，詳細的病史詢問和病因分析及適當的檢查將有助于提高我們對以“O型腿”佝僂病為表現的一類疾病的診斷效率。