結核分枝桿菌感染檢測在學校人群中的應用

成君 高磊

學校結核病防控一直是我國結核病防治工作的重點。近二十年來，中華人民共和國教育部和國家衛生健康委員會聯合開展了一系列的工作：制定和印發學校結核病防控工作規范和學校結核病防控指南、組建專家隊伍和加強人員技術培訓、聯合開展現場督導和工作調研、建立和完善學校結核病預警和監測制度、有序開展疫情應急處置等。近年來，學校結核病防控工作取得了明顯成效，學生肺結核報告發病率整體呈現下降趨勢，且一直低于全人群。然而，學校結核病防控工作中仍然存在不少問題，如學校的日常防控措施落實不到位，學校師生就診者的職業信息填寫錯誤，定點醫療機構診斷能力不足，疫情處置時結核病患者密切接觸者篩查工作不規范，學校新近結核分枝桿菌感染者預防性治療接受率低等［1］。結核分枝桿菌感染檢測（簡稱“結核感染檢測”）是在學生人群中進行結核病診斷和判定結核感染的重要技術手段，也是在學校結核病常規防控和結核病疫情處置中必須要落實的工作。本文中，筆者系統梳理了在學校的不同場景下開展結核感染檢測的對象和方法，以及后續處理措施，并展示了部分地區的相關工作進展，旨在讓讀者全面了解相關的工作要求，并對學校人群結核感染篩查和干預策略的進一步完善提出建議。

一、學校人群結核感染檢測的對象和方法

結核感染檢測結果對于兒童肺結核診斷非常重要，它不僅是0～14歲有肺結核可疑癥狀兒童首先要進行的檢查［2］，也是無實驗室證據、胸部影像學檢查符合活動性肺結核病變且有肺結核相關臨床表現的兒童診斷為臨床診斷病例的重要依據［3］。在學校人群中，結核感染檢測在新生入學體檢結核病檢查、在校生體檢和學校結核病疫情處置中應用廣泛。

（一）新生入學體檢結核病檢查

新生入學體檢結核病檢查的主要目的是及早發現入學新生中的活動性肺結核患者、及時開展規范化的治療管理，以避免引起結核病在學校的傳播。新生入學體檢中進行的結核感染檢測，主要是發現可能已感染或患病、需進一步接受結核病檢查的學生。

根據學校的性質和特點，將入學新生分為以下三類，結核感染檢測在不同類型的入學新生體檢結核病檢查中的應用有所不同［4］：（1）幼兒園、小學和非寄宿制初中入學新生：對每一名新生進行肺結核患者密切接觸史和肺結核可疑癥狀的詢問；有肺結核可疑癥狀或患者密切接觸史的新生，需接受結核感染檢測。（2）高中和寄宿制初中入學新生：對每一名新生進行肺結核可疑癥狀的詢問和結核感染檢測。（3）大學入學新生：對每一名新生進行肺結核可疑癥狀的詢問和胸部影像學檢查；對重點地區和重點學校的入學新生，進行結核感染檢測。對于轉校入學的新生，其入學體檢也需按照其所進入學校對應的新生入學體檢結核病檢查程序進行。

對在上述新生入學體檢中發現的肺結核可疑癥狀者、結核菌素皮膚試驗（tuberculin skin test，TST）強陽性/新型結核菌素皮膚試驗（creation tuberculin skin test，C-TST）陽性/γ-干擾素釋放試驗（interferon gamma release assay，IGRA）陽性者、胸部影像學檢查異常者，均需接受后續的結核病檢查，以明確診斷。

（二）在校生體檢

中華人民共和國國家衛生健康委員會和教育部于2021年9月聯合印發了《中小學生健康體檢管理辦法（2021年版）》［5］，對所有中小學的在校學生健康體檢提出了明確要求，并結合現階段我國中小學生常見健康問題，對體檢項目進行了適當調整。

中小學校每年均需組織開展一次全體在校學生的健康體檢，形態指標、內外科、耳鼻喉科、眼科和口腔科、實驗室檢查等為必須開展的基本項目，此外還有眼位、色覺等可選擇項目。基本項目里的實驗室檢查項目包括結核感染檢測，除新生入學體檢中已經做過檢測的學生外，其他學生均需要接受檢測。

通過在校生體檢的結核感染檢測，可以達到兩個目的：一是參照新生入學體檢結核病檢查方案，對于體檢中發現的TST 強陽性/C-TST 陽性/IGRA陽性的學生，應轉診至當地的結核病定點醫療機構接受進一步的結核病檢查，以便及時發現在校生中的活動性肺結核患者，盡早啟動規范化治療管理，避免造成結核病在校園內的傳播。二是可以利用結核感染檢測數據，確定排除了結核病診斷的新近感染者，動員其接受預防性治療，以降低其發病和校園內潛在的結核病傳播風險。

（三）學校結核病疫情處置

學校一旦出現活動性肺結核患者，需要立即啟動患者的個案調查，確定其密切接觸者范圍后，開展接觸者篩查。接觸者篩查的目的包括兩個方面：一是搜索已經發生的肺結核患者，啟動規范化治療管理，避免未被及時發現的傳染性肺結核患者引起疫情規模擴大；二是發現已經感染、但還未發生肺結核的高危人群，以便于開展預防性干預，降低其發病風險，以減少后續病例的發生，控制疫情進一步蔓延。

對學校活動性肺結核患者的密切接觸者進行篩查，按照接觸者年齡有不同的篩查方案［4］：（1）15歲以下者：均進行肺結核可疑癥狀詢問和結核感染檢測；（2）15歲及以上者：均進行肺結核可疑癥狀詢問、結核感染檢測和胸部影像學檢查。即：無論屬于哪個年齡組，活動性肺結核患者的每一名密切接觸者，均需接受結核感染檢測。

對在接觸者篩查中發現的肺結核可疑癥狀者、TST強陽性/C-TST陽性/IGRA 陽性者、胸部影像學檢查異常者，均需接受后續的結核病檢查，以明確診斷。

二、學校師生中結核感染檢測的實施狀況

盡管已有多種方法來進行結核感染檢測，但在各國有不同的篩查策略和檢測技術的推薦［6-7］。目前，國際上最常使用的檢測方法是TST［7］。世界衛生組織和其他國家在預防性治療目標人群中未將學生單獨列出，但對于感染HIV或與肺結核患者密切接觸等多種情形下的青少年和兒童有不同程度的推薦［6］。韓國在多個人群中采用IGRA開展了大規模的結核感染篩查，學校肺結核患者密切接觸者中的感染率在7.8%～8.8%之間［8］；2017年的數據顯示，高中一年級學生的IGRA 陽性率為2.1%［9］。在我國，2010年開始已要求在新生入學體檢結核病檢查和學校活動性肺結核患者的密切接觸者中開展結核感染檢測［10］；在最新的國家結核病防治工作規范中也將與活動性肺結核患者密切接觸的學生等新近感染者作為預防性治療的優先目標人群［2］。

（一）新生入學體檢結核病檢查中的結核感染檢測

在我國“十三五”結核病防治規劃終末評估中，在每省抽取大學、高中和初中開展了學校結核病防控工作專項調查，抽樣學校的新生入學體檢結核病檢查率逐年升高，2020年檢查率超過85%，但按照《中國學校結核病防控指南（2020年版）》中的方案開展體檢的學校比例不足65%［1］，其中，未開展結核感染檢測是一個重要的原因，高中和寄宿制初中入學新生未進行結核感染檢測的學校占比超過80%。

所以，當X射線法的檢測結果在0.045～1.37mg/kg，與預測的原吸法結果偏差小于20%。則此區間為最適合X射線法的檢測范圍；當電化學法的檢測結果在0.162～0.494mg/kg，與預測的原吸法結果偏差小于20%。則此區間為最適合電化學法的檢測范圍。

各地在新生入學體檢中按照《學校結核病防控工作規范（2017年版）》的要求開展結核感染檢測的狀況有所差異。2018年，北京市西城區138所中小學入學新生體檢中采用TST進行結核感染檢測，檢測比例達到98.8%，其中，小學、初中和高中的檢測比例分別為100.0%、99.7%和98.7%［11］；上海市閔行區對2018—2019學年入學新生開展健康檢查，寄宿制初中、高中和中職學校入學新生的TST篩查率分別為97.2%、85.7%和85.2%［12］；而江蘇省連云港市海州區2020—2021 年度高中入學新生的TST檢測比例則為86.9%［13］。另外，部分地區在大學新生中也開展了結核感染篩查，北京市2013—2019年高校新生總的TST 篩查率達到74.0%（范圍為45.3%～98.4%）［14］。

（二）在校生體檢

要求在中小學在校生中開展年度體檢的《中小學生健康體檢管理辦法（2021年版）》于2021年9月底印發，目前尚無全面的在校生體檢中結核感染檢測實施狀況的相關數據。

有研究者在局部地區開展了相關調查。一項研究在山西省武鄉縣3 所中學的在校生中進行了TST篩查，篩查率為85.1%，未接受篩查的主要原因是有過敏史、患有疾病和發熱等［15］。新疆生產建設兵團于2020年在20所中小學在校師生中采用TST開展了結核感染篩查，篩查率為98.3%［16］。另有研究者在廣西壯族自治區南寧市2所高中的1877名入學新生中開展了TST 檢測，一年后再次進行檢測，再次檢測率達到100%；研究者同時發現，學生的總陽性率從入學時的10.3%升高到33.5%，一年中TST陽轉率達到13.7%，外地生源學生的陽轉率明顯高于本地生源學生［17］。另一在云南省元江縣一所高中開展的類似調查也獲得相似結果［18］。這為在中小學在校生中開展年度體檢的結核感染篩查提供了支持性研究證據，利用在校生體檢的結果，可以精準確定學生中的新近感染者，從而為實施預防性治療提供目標人群。

（三）學校結核病疫情處置中的結核感染篩查

部分地區報道了在學校散發疫情處置中進行結核感染篩查的情況。北京市2012—2019年學校肺結核患者密切接觸者總的TST 篩查率為96.5%（范圍為84.0%～98.1%）［14］，在局部地區達到100.0%［19］。上海市在2019年發生的19起高校疫情的處置中，同時采用TST和IGRA進行接觸者篩查，接受率達到了90.0%［20］。

在學校結核病聚集性疫情處置中，活動性肺結核患者接觸者篩查的結核感染檢測比例維持在較高水平。2018年6—9月，河南省暴發了一起學校結核病疫情，在共四輪的接觸者篩查中，總的接受TST檢測者占比為95.0%，其中第一輪接受檢測者的占比達到100.0%［21］。在2018年3—6月江蘇省一所寄宿制高中的結核病聚集性疫情處置中，活動性肺結核患者的師生接觸者TST 篩查率達到99.1%，其中學生接觸者全部接受篩查［22］。2016年在四川達州的一起高中學校聚集性疫情中，指示病例同班級同學和授課教師接受TST 篩查的總比例達到94.4%，其中老師達到100.0%［23］。

在報告的學校結核病突發公共衛生事件中，接觸者篩查工作的規范程度不一，其中結核感染篩查是一個主要的問題。在2019—2021年報告的20余起學校結核病突發公共衛生事件中，接觸者TST篩查的總體篩查率約為96%，呈現升高趨勢。但在不同突發事件中結核感染篩查率的差異很大，最高達到了100%；在一起事件中，僅77.7%的接觸者進行了結核感染篩查，在第一輪的篩查中低至53.1%。

三、幾個值得關注的問題

盡管結核感染檢測在結核病防治工作中應用已久，但在學校人群中應用時，仍需關注以下幾個問題。

（一）對于重點地區和重點學校的考慮

多項調查顯示，不同生源地新生的結核分枝桿菌感染率不同，來自高疫情地區學生的感染率高于其他學生［24-26］。由于某些地區結核病本底疫情高，學生在當地易感染，一旦因為各種原因出現免疫力降低，極易在學校發生結核病并引起傳播，這是低疫情地區發生學校結核病突發公共衛生事件的一個重要原因［4］。另外，多地的調查結果顯示，學校各項常規防控措施落實不到位是發生學校結核病疫情的主要原因［1］。

（二）師生中需關注的其他人員

因多種疾病導致的免疫力低下，或具有結核病危險因素的人群是發生結核病的高危人群，也是世界衛生組織推薦要開展結核病患者主動發現和預防性治療的重要目標人群［6，27］。我國也建議對于需使用腫瘤壞死因子治療、長期應用透析治療、準備做器官移植或骨髓移植者、矽肺患者，以及長期應用糖皮質激素或其他免疫抑制劑的人群開展結核感染檢測，對其中的潛伏感染者進行預防性治療［2］。

因此，除在常規健康體檢和學校結核病疫情處置中要規范開展結核感染檢測外，對于社區中活動性肺結核患者家庭內的師生密切接觸者、對健康檔案中記錄有免疫功能受損相關疾病的師生，建議開展結核感染檢測，便于及時發現肺結核患者，確定發病高危人群，采取有針對性的預防措施。

（三）結核感染檢測策略的進一步優化

在3種結核感染檢測技術中，C-TST 和IGRA的結果都以單一的切點作為判讀的標準，TST的結果判讀則有多個切點。在采用TST作為結核感染檢測的手段時，目前的學校結核病防控工作中最常用的切點是強陽性［4］，不管是健康體檢中需接受進一步結核病檢查，還是預防性治療對象的判定，均對TST檢測硬結平均直徑≥15 mm 或有水泡、雙圈者開展后續的相關工作，而將判定為結核分枝桿菌感染的中度陽性者［28］與感染檢測陰性者同等對待。一項在健康學生中開展的隊列研究顯示，在3年的隨訪期中，基線TST檢測非強陽性者均有發病，尤其是中度陽性者前2年發病率較高，占所有患者的20%［29］。一項以硬結平均直徑10 mm作為TST檢測陽性切點、在一般人群中開展的隊列研究顯示，TST陰性或TST 陽性、但IGRA 陽性者2年內的發病風險明顯高于IGRA 陰性者［30］；另兩項針對TST-IGRA兩步法在大學生和高中學生中開展的相關研究顯示，采用兩步法進行結核感染檢測，可以降低成本、更精準地界定潛伏感染者，尤其是對TST中度陽性者采用其他感染檢測技術加以驗證，是具有經濟效益和社會效益的篩查路徑［20，31］。有學者建議，在有需要的學生群體中可采用兩步法開展結核感染檢測［32］。

因此，在學校人群中采用TST進行結核感染檢測時，需要重視中度陽性的師生。建議在健康體檢和疫情處置中，將中度陽性者與強陽性者同等對待，將TST檢測后判定是否進行結核病檢查和預防性治療的切點下調到10 mm，這樣能盡量減少結核病患者漏診、提高預防性治療的保護人群覆蓋率，也與在一般人群中開展的相關工作一致［2］；也可對中度陽性者采用其他感染檢測技術再次檢測，對其他檢測技術結果為陽性的TST中度陽性者，需進行后續的結核病檢查、納入預防性治療的目標人群。還需積累更多的在學校群體中開展相關研究的證據，以進一步優化結核感染篩查的策略。

（四）小學在校生年度體檢中的結核感染檢測

《中小學生健康體檢管理辦法（2021年版）》要求所有中小學的在校學生每年進行結核感染檢測（新生入學體檢中已經做過檢測的學生可以不做）。對于已經在入學體檢中接受結核感染檢測的高中在校生而言，增加了高二的結核感染檢測，可以及早發現感染者和結核病患者，利于學生患者盡早治療、感染者進行預防性治療，對降低其在高考體檢中被發現為傳染性肺結核患者的風險、保證其學業順利進行有極大好處。

但對于小學和非寄宿制初中入學新生而言，絕大多數在入學體檢時沒有接受結核感染檢測，在校期間基本均需每年進行一次檢測。該年齡段的學生如采用TST進行結核感染檢測會受到卡介苗的影響；疫情監測數據顯示小學生肺結核患者報告發病數少［33］，且小學生數量巨大，對其每年進行一次結核感染篩查，需要的人力物力較大，但檢出的肺結核患者數少，因此，是否有必要每年進行一次結核感染檢測，還需根據更多的研究證據進一步論證。

《中國防癆雜志》本期重點號中，筆者組織刊發的論文分別從學校師生肺結核疫情、學校結核病疫情接觸者篩查中結核感染篩查和后續處置、兩步法在學校人群中的應用，以及TST篩查中界值的確定等方面，了解各地在學校人群中開展結核感染檢測工作的實施狀況，以便為探索和優化結核感染篩查策略、降低學校結核病疫情提供研究證據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻成君：直接參與（醞釀和設計實驗、采集數據、分析/解釋數據）、文章撰寫（起草文章）、工作支持（獲取研究經費）；高磊：直接參與（分析/解釋數據）、文章撰寫（對文章的知識性內容作批評性審閱）