中醫(yī)藥治療膿毒癥相關(guān)急性呼吸窘迫綜合征用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘*

祝 錦 古惠文 何健卓 郭力恒△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510403；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

膿毒癥（Sepsis）3.0定義是指機(jī)體對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙［1］，其中肺部是最常見的感染部位［2］。急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種導(dǎo)致肺血管通透性增加、肺質(zhì)量增加和充氣肺組織丟失的急性彌漫性、炎癥性肺損傷［3］，是膿毒癥常見的器官并發(fā)癥之一，其臨床特點(diǎn)主要是進(jìn)行性的低氧血癥、呼吸窘迫，肺部影像學(xué)表現(xiàn)為非均一性的滲出性病變。據(jù)有關(guān)流行病學(xué)調(diào)查，中國44家醫(yī)院的2 322例膿毒癥患者中，合并ARDS患者占68.2%，90 d病死率為35.5%［4］。目前對膿毒癥相關(guān)ARDS的治療主要是機(jī)械通氣、液體管理、營養(yǎng)支持等對癥治療，但因其涉及人體病理生理多個(gè)方面，所以病死率居高不下。中醫(yī)對于膿毒癥相關(guān)ARDS并無明確的病名及辨證體系，多數(shù)歸為“暴喘”“喘證”等范圍。中醫(yī)學(xué)通過整體觀念和辨證論治的治療原則對膿毒癥相關(guān)ARDS有較好的療效，有研究表明中醫(yī)藥治療膿毒癥相關(guān)ARDS，可以降低炎性指標(biāo)、清除氧自由基、維持機(jī)體平衡等［5］。目前中醫(yī)關(guān)于膿毒癥相關(guān)ARDS尚未形成完整的論治體系，本研究通過整理相關(guān)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于中醫(yī)藥治療膿毒癥相關(guān)ARDS相關(guān)文獻(xiàn)，對其進(jìn)行用藥規(guī)律分析，以期為臨床工作者提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“膿毒癥”“中醫(yī)”“急性肺損傷（ALI）”“急性呼吸窘迫綜合征”“臨床研究”等為關(guān)鍵詞（根據(jù)2012年柏林標(biāo)準(zhǔn)，已去除ALI概念，但部分文獻(xiàn)仍在使用，故檢索詞包括ALI），檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、Web of Science、PubMed建庫以來至2022年4月30日關(guān)于中醫(yī)藥治療膿毒癥相關(guān)ALI/ARDS的相關(guān)文獻(xiàn)。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選并獲得最終文獻(xiàn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1）納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)為臨床研究；研究對象符合膿毒癥相關(guān)ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)；治療以中醫(yī)藥為主要治療方法；組方完整（包括自擬方、注射液及單味藥提取劑）；有明確的臨床療效評(píng)價(jià)且證實(shí)中醫(yī)藥治療有效。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：非臨床試驗(yàn)；重復(fù)用藥的文獻(xiàn)；綜述及案例報(bào)道；中醫(yī)治療方法為針灸、中藥外治等相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)錄入及處理

將篩選的數(shù)據(jù)錄入Excel表格，參考“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》《中華人民共和國藥典》，藥物名稱、性味、歸經(jīng)按此標(biāo)準(zhǔn)，對同一中藥的不同制法統(tǒng)計(jì)為同一名稱（如法半夏和姜半夏統(tǒng)計(jì)為半夏，紅參和人參統(tǒng)計(jì)為人參）。

1.4 數(shù)據(jù)分析

利用Excel對中藥進(jìn)行頻數(shù)、藥性、歸經(jīng)、功效等統(tǒng)計(jì)，應(yīng)用SPSS Modeler 18.0和SPSS Statistics 28軟件對用藥頻次高的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析，挖掘中醫(yī)藥治療膿毒癥相關(guān)ARDS用藥特點(diǎn)，分析用藥規(guī)律，為臨床治療藥物加減和藥對的使用提供依據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)分析

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入文獻(xiàn)36篇，其中單獨(dú)鼻飼10篇，單獨(dú)灌腸2篇，中藥注射液5篇。流程圖見圖1。

圖1 具體檢索流程圖

2.2 中藥口服或鼻飼或灌腸文獻(xiàn)藥物分析

2.2.1 中藥頻次及藥效分析 31篇納入文獻(xiàn)中共使用中藥83種，出現(xiàn)頻次278次，用藥頻次前10位為大黃、厚樸、芒硝、枳實(shí)、苦杏仁、黃芩、瓜蔞、桃仁、甘草、石膏。對83味中藥進(jìn)行功效分類，歸納為清熱藥、瀉下藥、補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、化痰藥、止咳平喘藥、理氣藥、化濕藥等15類，其中前3位分別為清熱藥67次、瀉下藥36次、補(bǔ)虛藥35次，具體如表1，表2所示。

表1 口服或鼻飼或灌腸文獻(xiàn)用藥頻次≥5次的中藥

表2 口服或鼻飼或灌腸文獻(xiàn)中藥功效分析

2.2.2 四氣五味及歸經(jīng)分析 對藥物進(jìn)行四氣五味及歸經(jīng)分析，四氣分布為寒31次、溫18次、微寒14次、平9次、微溫4次、涼3次、大寒2次、大熱1次、熱1次。五味分布為苦44次、甘37次、辛32次、咸7次、微苦5次、淡4次、酸3次、微辛2次。歸經(jīng)分布為肺46次、心38次、肝34次、胃27次、脾24次、腎20次、大腸10次、膀胱10次、膽9次、小腸7次、心包2次、三焦1次。結(jié)果如圖2所示。

圖2 口服或鼻飼或灌腸文獻(xiàn)中藥四氣五味及歸經(jīng)分析

2.2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對出現(xiàn)頻數(shù)≥5的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥20%，置信度≥80%，采用Apriori算法，依據(jù)支持度從高到低進(jìn)行排列，得到16條藥物組合，前5項(xiàng)組合分別為枳實(shí)-厚樸，大黃-厚樸，枳實(shí)-厚樸、大黃，大黃-苦杏仁，大黃-芒硝，具體見表3。

表3 口服或鼻飼或灌腸文獻(xiàn)中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.2.4 藥物聚類分析 對出現(xiàn)頻次較高的前20位中藥進(jìn)行聚類分析，選擇Pearson相關(guān)系數(shù)，采用組間連接的方法，繪制聚類分析譜系圖，如圖3所示。最終得到3組藥物組合，見表4。

表4 口服或鼻飼或灌腸文獻(xiàn)中藥聚類分析結(jié)果

圖3 口服或鼻飼或灌腸文獻(xiàn)中藥聚類分析樹狀圖

2.3 中藥注射液文獻(xiàn)藥物分析

納入的5篇文獻(xiàn)中，出現(xiàn)的中藥注射液分別為參麥注射液、丹參酮注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液以及血必凈注射液。分析其主要成分，共出現(xiàn)14種中藥，分別為丹參3次、人參2次、麥冬2次、金銀花2次、紅花2次、川芎2次、赤芍2次、當(dāng)歸2次、青蒿1次、梔子1次、山羊角1次、黃芩1次、熊膽粉1次、連翹1次。按功效分布為清熱藥8次、補(bǔ)虛藥3次、活血化瘀藥3次。四氣分布為寒6次、微寒4次、溫3次、微溫1次。五味分布為苦8次、辛6次、甘4次、微苦2次、咸1次。歸經(jīng)分布為心10次、肝9次、肺6次、膽4次、脾3次、胃2次、小腸2次、腎1次、心包1次、三焦1次、大腸1次。

3 討 論

膿毒癥和膿毒癥相關(guān)ARDS在中國古代并無確切的描述，但早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有對感染性疾病的描述：“今夫熱病者，皆傷寒之類也”。六經(jīng)辨證、三焦辨證及衛(wèi)氣營血辨證的提出，豐富了中醫(yī)對膿毒癥和膿毒癥相關(guān)ARDS的認(rèn)識(shí)。根據(jù)膿毒癥發(fā)熱、感染部位紅腫熱痛等臨床特點(diǎn)，可將其歸納為“熱病”“溫毒”“走黃”“內(nèi)陷”等范疇。而根據(jù)膿毒癥相關(guān)ARDS時(shí)呼吸窘迫、呼吸衰竭等臨床癥狀，可將其歸于“喘證”“喘脫”“暴喘”范疇［5］。其發(fā)生病因可分為外因和內(nèi)因兩個(gè)方面，外因主要是外感六淫侵襲于肺，致肺氣失宣發(fā)為喘；內(nèi)因則主要是正氣不足，《素問·評(píng)熱病論》曰“邪之所湊，其氣必虛”，飲食內(nèi)傷、情志所傷、勞欲久病等均可使氣機(jī)逆亂，臟腑功能失調(diào)而喘。結(jié)合“四證四法”理論，膿毒癥相關(guān)ARDS病理因素主要有毒、熱、瘀、痰［6］。隨著中醫(yī)急危重癥醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，中醫(yī)藥治療膿毒癥相關(guān)ARDS的研究相繼增多，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探索中醫(yī)藥治療膿毒癥相關(guān)ARDS的用藥規(guī)律，為臨床工作及后續(xù)研究提供依據(jù)。

用藥方面，中藥口服或鼻飼或灌腸文獻(xiàn)出現(xiàn)頻次前10的藥物中，大黃屬瀉下藥，其有效成分大黃素可以通過抑制膿毒癥大鼠NF-κB的活化及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）促炎細(xì)胞因子的表達(dá)從而保護(hù)膿毒癥急性肺損傷大鼠的肺組織［7］，同時(shí)可以有效減輕肺水腫程度［8］。厚樸則屬化濕藥，其中厚樸酚有效成分具有抗炎、抗氧化等作用［9］。芒硝同屬瀉下藥，具有抗炎、瀉下等藥理作用［10］。枳實(shí)屬理氣藥，具有破氣消積、化痰散痞功效，對胃腸平滑肌有雙向調(diào)節(jié)作用，可保護(hù)血管［11］。苦杏仁屬止咳平喘藥，具有鎮(zhèn)咳平喘、潤腸通便、抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化等藥理作用［12］。黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，其成分黃芩苷可通過調(diào)節(jié)IL-1β、TNF-α水平、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平緩解膿毒癥ALI大鼠肺損傷［13］。瓜蔞可潤肺化痰、滑腸通便，有保護(hù)心肌缺血、抑菌、止咳和消炎作用［14］。桃仁活血化瘀、潤腸通便，具有保護(hù)神經(jīng)、抗炎、抗纖維化等作用［15］。甘草屬補(bǔ)虛藥，具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒等多種藥理作用［16］。石膏大寒，清熱除煩止渴，可減少血管滲透性，使毛細(xì)血管致密化，能開腠解熱、鎮(zhèn)痙抗敏［17］。功效方面，使用頻次最多的是清熱藥，其次是瀉下藥、補(bǔ)虛藥。膿毒癥ALI基本病機(jī)為臟腑功能失調(diào)，邪實(shí)正虛，肺失宣降，病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，病理因素包括熱毒、痰、瘀［18］。膿毒癥ALI最常見的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱，蓋因邪氣亢盛，正氣奮起抵抗邪氣，正邪交爭，故呈現(xiàn)熱象。熱者寒之，逆者正治，因此使用清熱藥必不可少。《黃帝內(nèi)經(jīng)靈樞集注·卷五》曰“大腸為肺之腑而主大便，邪痹于大腸，上則為氣喘，故大腸之病，亦能上逆而反遺于肺”［19］。大腸傳導(dǎo)功能受損，易可導(dǎo)致肺氣失宣引發(fā)胸悶喘咳，故同時(shí)使用瀉下藥。《素問·刺法論篇》“正氣存內(nèi)，邪不可干”。《靈樞·百病始生》“逢熱逢疾風(fēng)暴雨而不病者，蓋無虛，故邪不能獨(dú)傷人”。這都強(qiáng)調(diào)了正氣的重要性，在疾病的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后過程中，關(guān)鍵取決于正氣，正氣通暢，臟腑功能正常，則發(fā)病輕微、預(yù)后好，故補(bǔ)虛藥在疾病治療過程中發(fā)揮了重要的作用。中藥注射液文獻(xiàn)中出現(xiàn)最多的也是清熱藥，進(jìn)一步說明膿毒癥ALI熱毒侵襲的病機(jī)。

藥物四氣五味及歸經(jīng)分析，口服或灌腸或鼻飼文獻(xiàn)及中藥注射液文獻(xiàn)規(guī)律相同，用藥多寒、溫，味多苦、甘、辛，歸經(jīng)多屬肺、心、肝經(jīng)。四氣中寒性藥最多，起到清熱解毒祛邪的作用，同時(shí)溫性藥僅次于寒性藥，雖然看似自相矛盾，但其實(shí)這是陰陽配伍的運(yùn)用。清代何夢瑤《醫(yī)碥》云“寒熱并用者，因其人有寒熱之邪夾雜于內(nèi)，不得不用寒熱夾雜之劑”，急危重癥疾病往往病機(jī)復(fù)雜，呈現(xiàn)出寒熱錯(cuò)雜、虛實(shí)并見的情況［20］，故臨床運(yùn)用時(shí)往往會(huì)寒溫并用達(dá)到陰陽平衡。苦，能泄能燥，可清熱瀉火、瀉下通便、燥濕化痰，清熱藥多味苦，適用于膿毒癥急性肺損傷熱毒、痰證。甘，能補(bǔ)、能和、能緩，具有補(bǔ)益和中、緩解止痛等作用，補(bǔ)虛藥味多甘，適用于膿毒癥ALI虛證。辛，能散、能行，可發(fā)散、行氣、行血，多見于理氣藥、活血化瘀藥。《神農(nóng)本草經(jīng)》最早記載了藥物的歸經(jīng)理論，前人在用藥實(shí)踐中觀察到一種藥物對某一經(jīng)或幾經(jīng)產(chǎn)生明顯的作用。膿毒癥ALI外感邪毒，加之正氣不足，邪氣襲肺，致熱毒、痰、瘀互結(jié)。膿毒癥ALI屬于“暴喘”等范疇，肺、心同屬上焦，心主血，肺主氣，心主行血，肺主呼吸。心肺經(jīng)脈相通，宗氣貫心肺而司呼吸，肺主治節(jié)，協(xié)助心行血脈［21］。兩者在生理、病理上相互影響，故暴喘后期多見心肺同病。肺失宣降、氣機(jī)不暢也是膿毒癥ALI發(fā)病的重要病機(jī)之一，肺主一身之氣，其氣主降；肝主疏泄，調(diào)暢全身氣機(jī)，其氣主升。兩者一升一降，共同維持全身氣機(jī)通暢。氣機(jī)升降失常，氣血運(yùn)行不暢，津液聚而生痰，久則化熱成瘀。肺、心、肝三臟的相互協(xié)調(diào)作用，對于膿毒癥ALI的預(yù)后有重要意義。

對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)主要藥物組合為枳實(shí)-厚樸，大黃-厚樸，枳實(shí)-厚樸、大黃，大黃-苦杏仁，大黃-芒硝。大黃、芒硝、厚樸、枳實(shí)四者組成大承氣湯。方劑大承氣湯首見于《傷寒雜病論》“陽明病，脈遲，雖汗出不惡寒者，其身必重，短氣，腹?jié)M而喘。有潮熱者，此外欲解，可攻里也。手足濈然汗出者，此大便己硬也，大承氣湯主之”，主要用于治療陽明腑實(shí)證，具有峻下燥結(jié)、蕩滌熱實(shí)的功效。方中君藥為大黃，可蕩滌腸腑、瀉熱通便，臣藥為芒硝，可咸寒泄熱、軟堅(jiān)潤燥，兩者配伍增強(qiáng)瀉下熱結(jié)功效；枳實(shí)理氣消痞，厚樸行氣除滿，兩者可助大黃、芒硝加速排泄熱結(jié)，共為佐使。中醫(yī)理論“肺和大腸相表里”，其中肺屬陰為臟，大腸屬陽為腑，兩者互為表里，在經(jīng)絡(luò)上相互絡(luò)屬。肺主氣、主行水，大腸主津、主傳導(dǎo)，兩者間的功能相關(guān)影響。大腸的傳導(dǎo)功能，有賴于肺氣的肅降功能，肺肅降功能正常，則大腸傳導(dǎo)功能發(fā)揮正常，大便隨之排出。若大腸傳導(dǎo)功能障礙，大便不通，則腑氣不通，肺氣宣降失常會(huì)導(dǎo)致喘咳胸滿等癥狀。研究表明臨床上膿毒癥ALI患者多陽明腑實(shí)證，可予“攻下實(shí)熱、蕩滌燥結(jié)”之法進(jìn)行治療，達(dá)到肺腸同治的目的［22］。另外，苦杏仁主要作用于肺經(jīng)，可肅降肺氣，同大黃配伍進(jìn)一步闡述了肺與大腸的關(guān)系。大黃入血分，活血化瘀，苦杏仁可行肺氣，兩者合而為用，可氣血并治。

對高頻中藥進(jìn)行聚類分析，得到3組藥物組合。C1：大黃、芒硝苦寒瀉下，共奏軟堅(jiān)潤燥，瀉熱滌蕩之功效；厚樸、枳實(shí)以行氣消脹除滿，兩者合用，行氣消痞之力增強(qiáng)；蒲公英、金銀花清熱解毒；桃仁、赤芍清熱活血、潤腸通便；黃芪、當(dāng)歸甘溫，氣血雙補(bǔ)，同時(shí)活血潤腸。可用于腸熱腑實(shí)證，兼有虛證。C2：麻黃、附子，可宣肺散寒、固本通陽；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，梔子清三焦之熱、涼血解毒，兩者合用，清熱解毒功效增強(qiáng)；加上丹參活血化瘀，祛瘀生新而不傷正；甘草潤肺益氣同時(shí)調(diào)和諸藥。合而用之，適合于虛實(shí)夾雜證。C3：苦杏仁可宣發(fā)肺氣、止咳平喘、潤腸通便；石膏清熱瀉火；瓜蔞可清肺化痰，寬胸行氣；葶藶子泄肺平喘，合用適用于痰熱互結(jié)證。肺失宣發(fā)肅降，津液輸布失常，可形成痰飲，同時(shí)有熱邪襲肺，故可用此組合用藥。

通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)χ嗅t(yī)藥治療膿毒癥ALI進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)、四氣五味歸經(jīng)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析，大黃是最常用的藥物，基于“肺和大腸”理論，大腸傳導(dǎo)功能正常，食物糟粕排除體外，則肺宣發(fā)肅降功能正常，臟腑功能協(xié)調(diào)，陰平陽秘；從功效上看，大黃可清熱解毒、活血祛瘀、通腑瀉下，基本對應(yīng)膿毒癥相關(guān)ARDS的病理因素，故在治療膿毒癥相關(guān)ARDS中起到重要作用。基本治法為通腑泄熱、活血解毒、止咳平喘，同時(shí)兼以扶正祛邪。臨床實(shí)踐中，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療將成為主流，合理運(yùn)用中醫(yī)整體觀念及辨證論治是十分關(guān)鍵的，本研究可為臨床辨證及用藥提供一定的理論基礎(chǔ)。然由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量偏少，數(shù)據(jù)挖掘方法亦有其不足之處，需進(jìn)一步結(jié)合臨床實(shí)踐全面分析。