咽喉反流疾病與下咽癌的相關性的研究進展

程 瑤，張 震，趙 銳，劉 海

（川北醫學院附屬醫院耳鼻喉頭頸外科，四川 南充 637000）

下咽癌（hypopharyngeal carcinoma）為發生在口咽和食管入口間的腫瘤，即在舌骨水平和環狀軟骨下端之間的腫瘤。按其解剖位置則分為環狀軟骨后（咽食管交界處）、梨狀窩和咽后壁。下咽部惡性腫瘤占全身惡性腫瘤的0.15%～0.24%，占頭頸部惡性腫瘤的2%。絕大多數（95%）為鱗狀細胞癌。在頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）中，下咽鱗狀細胞癌（HPSCC）的預后最差，這可能是因為下咽癌患者在初診時就已為疾病的晚期[1]。下咽癌患者多為老年男性，吸煙者和酗酒者居多[2]。有研究表明[3]，咽部腫瘤性病變患者常存在咽喉反流。咽喉反流導致的下咽黏膜長期慢性炎癥刺激，尤其是組織損傷和修復階段的定期交替，可能為下咽黏膜癌變過程中的誘變因子。由此可推測，咽喉反流可能導致下咽癌疾病的發生。咽喉反流（larynghopharyngeal reflux，LPR）是指胃內容物反流至食管上括約肌以上部位，如反流至鼻腔、口腔、咽喉、氣管、肺等部位，從而引起一系列相應癥狀。反流物質主要包括胃蛋白酶、鹽酸、膽汁酸鹽以及定植于胃腸道的細菌。主要表現為咽喉異物感、聲音嘶啞、咳嗽、咽喉疼痛等癥狀，是耳鼻喉科疾病中最常見的表現之一[4]，但是咽喉反流不同于胃食管反流。胃食管反流主要是胃內容物反流入食管從而引發燒心、反酸、胃灼熱等相關癥狀，在咽喉反流中，胃內容物可反流至咽部，但反流的燒心、反酸癥狀不典型[5，6]。本文就咽喉反流的發生機制、咽喉反流內容物致病機制及咽喉反流的診斷綜述如下。

1 咽喉反流發病機制

咽喉反流的發病機制主要為抗反流屏障的結構或功能異常。正常狀態下食管上括約肌、食管下括約肌、橫膈膜、食管體的蠕動可防止食物和胃內容物的反流[5]。食管上括約肌、食管下括約肌、橫膈膜、食管體結構異常、張力下降及松弛，或者食管蠕動異常，胃內容物則易反流至咽喉部，刺激咽喉部黏膜從而導致咽喉部不適[7]。同時，以上過程又可影響食管上、下括約肌的收縮能力，導致惡性循環[5]。此外，膈肌、膈食管韌帶、His 角等胃食管交界處的組織結構異常時也易出現咽喉反流[8]。

2 咽喉反流中主要致病物質

2.1 胃蛋白酶 胃蛋白酶（pepsin）是咽喉反流物的主要成分，同時也是咽喉反流中主要的侵襲成分。胃蛋白酶屬于非酸反流致病物質，可能是造成咽喉反流喉部和咽部黏膜非酸性損傷的原因[9]。胃蛋白酶可作為非酸反流含量的關鍵標志物[10]。Niu K 等[11]研究顯示，原發性下咽癌患者的胃蛋白酶表達水平高于對照組，且較高的胃蛋白酶水平與淋巴結轉移有關。因此，胃蛋白酶不僅可能參與了腫瘤的發生，還可能在下咽癌的淋巴結轉移中發揮作用。由于喉部和咽部黏膜缺乏針對反流的保護機制，喉部和咽部上皮細胞的敏感性是食管上皮細胞的100 倍[12]。長期胃蛋白酶刺激可能引起咽喉黏膜上皮細胞癌變。研究顯示[13，14]，喉部和下咽部惡性腫瘤組織中胃蛋白酶表達升高，胃蛋白酶水平的增加上調了NF-κB 信號通路相關基因表達，如TNF-α、TNFSF10（TRAIL）和BCL2A1，從而促進了頭頸部腫瘤的發生。Reichel O等[15]對21 例喉切除術后患者進行24 h pH 監測，以明確咽喉反流的發生，并使用IHC 評估收集的石蠟包埋喉活檢標本中E-鈣粘蛋白的表達；結果發現咽喉反流患者下咽組織中E-鈣粘蛋白的表達顯著降低，增加了間充質標志物波形蛋白和β-連環蛋白的表達水平，表明胃蛋白酶水平的增加可能導致誘導喉癌的上皮間質轉化[16]，從而增加腫瘤細胞浸潤和轉移的可能性。

2.2 膽汁酸鹽 膽汁酸鹽（bile acid salt）為咽喉反流物之一，膽汁酸鹽可以通過促進NF-κB 通路激活，誘導下咽腫瘤的發生[17]。Sasaki CT 等[18]通過使用體內模型（Mus musculus C57Bl/6J)，提供了酸性膽汁（pH=3.0）逐漸促進下咽部浸潤性癌癥的新證據。長期間歇性地暴露于酸性膽汁下的下咽部黏膜能夠產生進行性惡性轉化。同時，Vageli DP 等[19]的小鼠體外模型研究表明，在暴露于酸性膽汁下的正常人下咽細胞中使用姜黃補充劑（如姜黃素）可以有效地抑制膽汁相關的NF-κB 信號通路及其轉錄的致癌因子的激活，可用于下咽癌的預防。

2.3 胃酸 胃酸（hydrochloric acid in gastric juice）也為咽喉反流內容物之一，咽部黏膜抗酸能力較食管黏膜弱，正常情況下，咽部pH 為中性（pH=7），而胃酸pH=1.5～2.0[20]。由此可推測反流的胃酸會對咽部黏膜造成不同程度的損傷。同時有研究報道，咽部黏膜缺乏碳酸酐酶同工酶CA，不能可逆性的催化CO2轉變為極易溶于水的碳酸氫根離子，故產生碳酸氫鹽能力弱。因此，受到酸性反流物刺激時，咽喉部黏膜自我保護能力弱于食管黏膜，以及對反流物的刺激（例如胃蛋白酶、鹽酸、膽汁酸、膽鹽）的適應性也較差[9]。同時，有研究發現[7]，咽喉反流患者咽喉部黏膜E 鈣素、MUC5AC 黏蛋白、熱休克蛋白表達下調，因此多種反流物質反流至咽喉部，可共同造成咽喉部黏膜損傷，引起咽喉部疾病。

3 咽喉反流的診斷

3.1 依據癥狀和體征診斷 詳細的病史對該疾病的診斷尤為重要。咽喉反流患者常表現為咽喉異物感、咳嗽、聲音嘶啞、咽喉疼痛等癥狀[21]。因胃內容物反流至食管上括約肌以上部位（包括鼻腔、口腔、咽喉、氣管、肺等部位），造成該部位器官黏膜損傷引起相應癥狀。

3.2 普通白光內鏡與寬窄帶成像 咽喉反流引起咽喉部慢性炎癥，咽喉部黏膜則表現為表淺血管擴張、紊亂。NBI 窄帶成像內鏡是在放大內鏡的基礎上將內鏡光源由普通白光進行過濾，使用波長為440～460 mm 的藍光和540～560 mm 的綠光的窄帶光源，是使黏膜表層毛細血管形態顯示更加清楚的一種內鏡檢查技術，它具有放大內徑和染色內鏡的雙重功能，在觀察黏膜表面血管的變化中有獨特優勢。該模式下惡性腫瘤表淺血管往往有連續性中斷、呈斑片狀、袢狀等特征性表現，檢查過程中可以在黏膜表面血管異常變化區域進行活檢進一步明確診斷，提高活檢的準確性[22，23]。

3.3 24 h 動態雙探針pH 監測 24 h 動態雙探針pH監測測試已被視為診斷咽喉反流的金標準[24]，但該檢測方法具有耗時長、不易操作、有創性等弊端。

3.4 胃蛋白酶檢測 胃蛋白酶檢測技術的優點即簡單、創傷小、高效、客觀性強[25，26]。患者唾液、痰液都是易取且無創的檢測樣本。相對于24 h pH 值檢測，該法不僅耗時短、準確性高、安全性好，同時也可減輕患者的經濟負擔。

3.5 PPI 試驗性治療 質子泵抑制劑是一類重要的胃酸分泌抑制劑，臨床可用于治療消化性潰瘍、胃酸分泌異常等相關疾病。臨床常用的藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等。研究表明[27]，質子泵抑制劑對喉咽反流病有良好的治療效果，可從總體有效率、臨床癥狀緩解率等指標評價質子泵抑制劑治療喉咽反流病的療效和安全性。

3.6 反流指數量表 Belafsky PC 等[28，29]通過對患者病史的詳細詢問、喉鏡檢查結果以及pH 監測結果、治療效果等臨床資料進行統計學分析；研究設計了反流癥狀指數評分量表RSI 和反流體征評分量表RFS，若反流癥狀指數評分量表RSI＞13 分和或反流體征評分量表RFS＞7 分，可診斷為疑似咽喉反流性疾病，但該檢查受主觀影響較大。

4 總結與展望

盡管咽喉反流和下咽癌共存并不一定意味著二者一定存在因果關系。但是良性疾病（咽喉反流）和惡性疾病（下咽癌）之間的關系對臨床實踐仍有一定影響[30-32]，二者的發生演變有待進一步研究探討。同時，臨床醫生需要對咽喉反流患者保持警惕，如果這類患者有持續的咽喉不適癥狀，如咽喉疼痛、吞咽困難、喉嚨發緊、喉嚨有異物感、慢性咳嗽等癥狀，臨床醫生應考慮患者存在下咽癌的可能性。對于咽喉反流的治療，包括藥物治療和非藥物治療。使用PPI 抑酸是咽喉反流的主要治療方法。H2受體拮抗劑（H2AT）、促動力劑和黏膜細胞保護劑（如硫糖鋁）和神經調節劑（例如，三環類抗抑郁藥、加巴噴丁和普瑞巴林）可輔助治療[7]。Vageli DP 等[19]研究表明，姜黃素可以有效地抑制膽汁相關的NF-κB 信號通路及其轉錄的致癌因子的激活，也可用于下咽癌的預防。同時咽喉反流患者可以通過改變生活方式等替代治療來避免癥狀發生[33]。這些生活方式的改變與飲食和其他習慣有關。建議患者盡早進食（至少在睡前2 h），不要攝入過多的咖啡或碳酸飲料、辛辣的食物等。建議患者避免吸煙、飲酒。肥胖患者建議減輕體重及進行有效鍛煉等。下咽癌是頭頸部腫瘤中預后最差的腫瘤之一[34]，盡管隨著醫學治療技術的不斷進步，其死亡率仍未見明顯下降，可能是因為患者在診斷時就已為疾病晚期。目前研究表明咽喉反流是下咽癌的致病因素之一。因此，希望可以通過有效地防止咽喉反流對咽喉部細胞的損傷，從而減少下咽癌的發生。

綜上所述，咽喉反流疾病是引起下咽黏膜惡變的一個重要因素，但其致病的具體機制需今后的研究進一步深討。作為一名耳鼻喉科醫生，也應向患者普及咽喉反流相關知識，以防漏診、誤診。同時，若能及時對咽喉反流這種良性疾病進行規范診斷與治療，對有效防止下咽癌的發生具有重要意義。