先天性高胰島素血癥誤診為癲癇的臨床分析

宋婷婷，姜永生，張小鴿，黃紹平，李 丹

新生兒先天性高胰島素血癥(congenital hyperinsulinism, CHI)是一種罕見疾病，是由于胰島β細胞功能異常導致胰島素異常分泌引起的頑固性低血糖(高胰島素血癥)，具有一定的遺傳異質性，其發病率為1/50 000～1/30 000[1]。CHI是新生兒、嬰幼兒及兒童早期反復嚴重低血糖發作的最常見原因。CHI患兒由于持續、反復發作的嚴重低血糖造成不可逆的中樞神經系統損傷，并發生永久性神經損傷后遺癥，如癲癇、智力和運動發育遲滯等[2]。2017—2020年西安交通大學第二附屬醫院和西北婦女兒童醫院共診治8例CHI，均以驚厥發作為首發癥狀，初步診斷癲癇。本文通過對誤診為癲癇CHI患兒的主要臨床特點、后遺癥、實驗室檢查結果、影像學特點及基因檢測結果進行總結分析，結合國內外文獻描述，探討早期識別CHI的方法，以期對CHI早期診斷與合理治療提供理論依據。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組8例中男3例，女5例；其中早產兒2例，其余6例均為足月順產，出生史無特殊，發病年齡為出生后2 h～3歲。本組有5例在新生兒期出現驚厥發作，其余3例新生兒期有一過性食欲缺乏、反應差、呆滯等癥狀，至嬰幼兒期出現驚厥發作。

1.2CHI診斷標準 ①血糖<2.8 mmol/L，血漿胰島素>1 mU/L；②皮下或肌內注射0.5～1.0 mg胰高血糖素15～45 min后血糖的升高幅度>1.67 mmol/L；③為維持正常血糖水平，靜脈葡萄糖輸注速率在小于6個月齡患兒>7 mg/(kg·min)，6個月齡及以上患兒為3～7 mg/(kg·min)。符合以上3項診斷指標中2項或符合1項且遺傳學分析提示存在CHI致病基因者可診斷為CHI，若只符合1項標準，則疑似診斷CHI[3]。其他臨床支持CHI診斷的依據還包括當低血糖發生時存在低脂肪酸血癥(血漿游離脂肪酸<1.5 mmol/L)、C肽水平仍可測及、低酮血癥(血漿β-羥丁酸<2 mmol/L，尿酮體陰性)、饑餓試驗可誘發低血糖、血胰島素與血糖比值>0.3等[4-5]。

1.3臨床表現 8例CHI均以驚厥發作為首發癥狀，其中1例出現視力受損，4例智力發育受損。入院后行血尿便常規、肝腎功能、電解質、頭顱MRI、腦電圖、血糖、胰島素、血氨、乳酸、β-羥丁酸、基因測序等檢查，發現1例基因異常，8例均出現腦電圖、血糖、胰島素水平異常。

1.4誤診情況 患兒均以驚厥發作收入院，初步診斷為癲癇。2例因出現視神經萎縮或斜視到眼科醫院就診，未查明病因，后出現驚厥發作轉入兒童神經內科治療。4例出現智力或語言發育遲緩到專科醫院就診，診斷為癲癇或腦性癱瘓。2例出現驚厥發作到醫院就診，診斷為癲癇。平均誤診時間3個月。進行抗癲癇治療后驚厥癥狀均有所緩解，但仍反復發作，未有效控制。后經血糖、胰島素、血氨、乳酸、β-羥丁酸等檢查確診為CHI。所有患者經合理藥物治療后，癥狀均好轉。

2 結果

2.1實驗室檢查 8例首發癥狀以驚厥發作為主，首發驚厥時均無即刻血糖檢測。在診斷CHI過程中查患兒血糖水平為0.6～1.6 mmol/L，平均1.06 mmol/L，同時均伴有血胰島素升高5.21～26.17 mU/L，平均12.27 mU/L；靜脈葡萄糖輸注速率平均水平為10.08 mg/(kg·min)；血胰島素與血糖比值為5.97～20.16，平均11.48；1例血氨略高于正常值，為71 μmol/L，其余均正常；4例β-羥丁酸水平正常，4例低于正常值；6例乳酸水平正常，2例低于正常值。

2.2基因檢測、頭顱影像學及腦電圖檢查 本組均進行基因檢測，發現1例基因位點GLUD1發生雜合突變(c.965C>T，p.322R>H)，使蛋白第322位氨基酸由精氨酸變為組氨酸，導致常染色體顯性遺傳的家族性高胰島素低血糖6型/胰島細胞增生癥[6-7]，其余患兒基因檢測結果未發現突變。頭顱影像學檢查主要表現為病變累及大腦頂葉和枕葉，占62.5%(5/8)；腦電圖結果顯示，患兒大腦頂葉和枕葉更容易出現異常信號。

2.3并發癥及治療轉歸 8例CHI中6例出現并發癥，其中并發智力發育落后4例，并發雙眼視神經萎縮1例，并發雙眼斜視1例；有4例發展為繼發性癲癇。4例繼發性癲癇患兒在高能量飲食基礎上口服抗癲癇藥物治療病情好轉，4例無繼發性癲癇患兒中1例急性期使用胰高血糖素治療后轉為高能量飲食,隨訪未再出現低血糖現象，余3例長期口服二氮嗪維持治療，病情均有所好轉。

3 討論

CHI首發年齡較小，大部分起病時間在出生6個月以內，比例為72.7%[8]。本研究8例CHI中5例起病時間小于出生6個月。首發癥狀以驚厥發作為主，其他表現有反應差、食欲缺乏，長期可并發智力和語言發育落后、視力發育受損等。徐茜面等[8]和李楊世玉等[9]研究發現，在CHI臨床表現中驚厥發作所占比例分別為83.9%和68.0%。由此可見，驚厥發作是CHI的主要臨床表現，其發作原因主要是CHI患兒體內胰島β細胞分泌較多胰島素，同時嬰幼兒體內糖元儲存量少，因此易發生低血糖且不易改善，而大腦對低血糖非常敏感。目前已知人類大腦發育從后頭部開始，新生兒枕葉皮層細胞能量代謝較為活躍，對能量需求較多，出現嚴重低血糖或持續較長時間容易導致腦部枕葉結構損傷[10]，從而導致驚厥發作[11]。由于該病發病率較低，且沒有特異性臨床表現，故臨床中容易診斷為癲癇，而忽略低血糖原因。對CHI患兒進行血糖和血胰島素檢查發現，血糖和血胰島素水平均偏離正常值范圍，且血胰島素與血糖比值高于參考值，經藥物治療，提高血糖水平后，驚厥得以控制。

目前，CHI發病機制尚未完全明確，一般認為是由于基因變異引起的離子通道異常性疾病。目前，共發現有14種基因與CHI發病有關，包括ABC88、KCNJ11、GCK、SLC16A1、HADH、GLUD1、UCP2、HNF1A、HNF4A、HK1、PGM1、PPM2、FOXA2和CACNA1D[12]。本文1例表現為GLUD1基因發生雜合突變(c.965C>T，p.322R>H)。相關研究發現，GLUD1基因編碼谷氨酸脫氫酶，谷氨酸脫氫酶是一種線粒體酶，在其抑制劑GTP和活化劑ADP介導的變構調控下，催化谷氨酸氧化脫氨基反應生成α-酮戊二酸。GLUD1基因突變能夠導致CHI，CHI患兒表現為低血糖和血氨水平升高，可伴有癲癇發作和智力低下[13]。本研究顯示，GLUD1基因突變患兒出現智力發育落后情況，與該基因突變導致后果相一致。同時也有研究提示，GLUD1基因還與精神分裂癥、自閉癥、抑郁癥和躁郁癥的易感性有關[14]。

本研究顯示，CHI患兒頭顱影像學主要變現為頂葉和枕葉出現異常信號，占頭顱影像學檢查病變部位的62.5%，以雙側對稱性多發為主。本研究顯示，62.5%的CHI患兒出現不同程度神經系統癥狀，包括視力受損、智力發育落后等。CHI最常見的損傷發生在大腦頂葉和枕葉，異常改變主要分布在與腦室周圍白質病變相關的大腦皮層后部。CHI患兒MRI表現呈彌漫性腦損傷改變，受累部位主要為頂葉和枕葉，比例約為88.0%[15]。在另一項和癲癇患者MRI對比研究中發現，CHI患兒頂葉和枕葉白質損傷比例約為80%，頂葉和枕葉灰質損傷約占40%，且以雙側對稱性多發為主[16]。CHI患兒大腦枕葉損傷易導致眼部活動和運動發育落后，一項針對枕葉腦損傷的研究發現，76.47%出現運動發育落后，94.11%出現眼部異常變化，主要包括斜視、眼球震顫、雙側眼球注視不能、眼球竄動、陣發性閉眼等[17]。對CHI患兒腦電圖分析發現，以雙側頂葉、枕葉、顳葉異常放電為主，出現慢波、棘慢波等。這些部位異常放電可能與易激發丘腦-網狀系統環路有關，導致失律腦電圖出現，并出現痙攣、抽搐癥狀。這些因低血糖引起的癲癇癥狀，在經過改善血糖水平和對癥處理后，均能夠好轉。

總結臨床中以驚厥發作為首發癥狀的CHI患兒被誤診的原因如下，首先是臨床表現多樣，由于CHI患兒病情嚴重程度不一，癥狀不典型，臨床表現多樣，新生兒可表現為非特異性喂養困難、多汗、膚色蒼白、肌張力低下、呼吸暫停等，嚴重低血糖者可出現驚厥發作、意識喪失[18-20]；其次是對該病不熟悉鑒別診斷能力欠缺，未及時檢測疾病發作時即刻的血糖水平而忽略患兒驚厥發作可能是由于嚴重低血糖所致；再次是詢問病史欠仔細，忽略新生兒期或嬰幼兒早期驚厥發作前曾有過嚴重低血糖病史的存在，也是將首發癥狀為驚厥發作的CHI誤診為癲癇的重要原因之一。因此，臨床醫師在臨床工作中對于驚厥發作患兒應及時檢測血糖水平，同時詢問既往有無低血糖病史，避免忽略驚厥發作可能是低血糖因素所致。

綜上所述，CHI可以驚厥發作為唯一或主要臨床表現，如不能早期識別給予及時診治可能導致嚴重的神經系統損傷。因此,對于新生兒、嬰幼兒出現驚厥發作癥狀時，除了考慮進行常見疾病的檢查外，還應該重視血糖監測，并找出致病原因，及時治療，避免因誤診導致病情進一步加重，造成不可逆腦損傷。