原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的藥物治療進(jìn)展

盧艷華，劉青松，呂 越

三叉神經(jīng)痛是在三叉神經(jīng)分布區(qū)域內(nèi)以電擊樣短暫突發(fā)性劇烈疼痛為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，疼痛呈周期性反復(fù)發(fā)作，老年人群患病率較高[1]。三叉神經(jīng)痛臨床分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)深?lèi)，后者因其他病變壓迫或侵犯三叉神經(jīng)所致，有明確病因。原發(fā)性三叉神經(jīng)痛(primary trigeminal neuralgia, PTN)又稱(chēng)特發(fā)性三叉神經(jīng)痛，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征及與發(fā)病有關(guān)的器質(zhì)性病變，病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。中樞病變學(xué)說(shuō)認(rèn)為PTN是一種感覺(jué)性癲癇發(fā)作，發(fā)病部位在三叉神經(jīng)脊束核或腦干內(nèi)；周?chē)∽儗W(xué)說(shuō)認(rèn)為PTN病變?cè)谌嫔窠?jīng)感覺(jué)根、半月神經(jīng)節(jié)或周?chē)В捎卩徑軌浩戎律窠?jīng)脫髓鞘改變而致病。對(duì)于三叉神經(jīng)痛雖然可選擇的治療方法很多，但至今尚無(wú)特效的治療方法，目前臨床常采用藥物治療[2-3]。本文對(duì)PTN藥物治療的最新進(jìn)展做如下綜述，以期為該病的臨床治療提供參考。

1 抗癲癇藥物

1.1卡馬西平 卡馬西平用于治療PTN的臨床效果被許多對(duì)照試驗(yàn)所證實(shí)，是目前公認(rèn)的治療PTN的經(jīng)典一線(xiàn)藥物[4-5]。卡馬西平作用于電壓依賴(lài)性Na+通道，可降低神經(jīng)細(xì)胞膜的Na+通透性，通過(guò)抑制三叉神經(jīng)脊束核及丘腦中央內(nèi)側(cè)核突觸傳導(dǎo)而發(fā)揮止痛作用。患者多于服藥24 h內(nèi)三叉神經(jīng)發(fā)作性疼痛好轉(zhuǎn)或消失，初始治療有效率可達(dá)90%以上，需長(zhǎng)期用藥方可維持療效，但長(zhǎng)期用藥后療效降低，需增大劑量[6]。通常服用卡馬西平后6 h達(dá)血漿最高濃度，半衰期為13～17 h，經(jīng)肝臟代謝后排出體外。癥狀較輕或早期患者，初始給予100 mg、每日1次，后根據(jù)止痛效果酌情增加用藥劑量及次數(shù)，2周內(nèi)可增至每日800 mg，但每日應(yīng)用最大劑量為1600 mg。卡馬西平常見(jiàn)不良反應(yīng)有眩暈、嗜睡、皮疹、惡心、白細(xì)胞減少等。為減少不良反應(yīng)，應(yīng)在止痛前提下控制用藥劑量及次數(shù)(間斷用藥)，同時(shí)找到患者的最小有效劑量維持應(yīng)用。

1.2奧卡西平 奧卡西平為第二代抗癲癇藥物，結(jié)構(gòu)類(lèi)似于卡馬西平，但具有不同的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征，其除具有阻斷Na+通道降低神經(jīng)細(xì)胞膜及突觸活性作用外，還能抑制閾值較高的P型和N型鈣離子通道，減少神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的傳遞，避免神經(jīng)異常放電。奧卡西平起始劑量為每日200 mg，每日最高劑量為1200 mg，且應(yīng)注意用最小有效劑量維持，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。一項(xiàng)研究對(duì)比奧卡西平與卡馬西平的療效發(fā)現(xiàn)，兩種藥物的有效率等同，88%的PTN患者疼痛發(fā)作次數(shù)減少>50%[7-8]。但與卡馬西平相比，奧卡西平不良反應(yīng)較少，且老年患者的耐受性更好，目前多數(shù)學(xué)者推薦奧卡西平作為PTN的一線(xiàn)治療藥物或作為不能耐受卡馬西平患者的替代治療方案[9]。

1.3醋酸艾司利卡西平 醋酸艾司利卡西平是2013年在美國(guó)上市的第三代抗癲癇藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與卡馬西平相似，是卡馬西平的衍生物，但減少了卡馬西平的非活性成分，從而提高了藥效。醋酸艾司利卡西平生物利用度高，半衰期為20～24 h，每日僅需服用1次，且不受患者年齡、飲食和肝功能的影響，患者依從性好[10]。TANAKA等[11]多中心研究表明，應(yīng)用醋酸艾司利卡西平治療PTN 21.1個(gè)月后，患者治療有效率達(dá)88.9%，每周疼痛平均發(fā)作次數(shù)由70次降至0.37次，疼痛指數(shù)由9.5降至2.5，44.4%的患者疼痛癥狀完全消失，88.9%的患者可完全耐受治療。還有研究指出，醋酸艾司利卡西平的治療有效性、安全性和耐受性較卡馬西平均有很大的提高[12]。

1.4苯妥英鈉 苯妥英鈉作為治療PTN的二線(xiàn)抗癲癇藥物被廣泛應(yīng)用[13]。其能夠抑制腦干三叉神經(jīng)脊髓束的突觸傳導(dǎo)，并增高周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)電刺激的興奮閾值，從而緩解三叉神經(jīng)疼痛。苯妥英鈉血藥濃度為15～25 μg/ml時(shí)為最佳起效濃度，建議每日口服劑量為300～400 mg，但維持3周仍無(wú)效時(shí)應(yīng)停藥，以防劑量過(guò)大產(chǎn)生惡心、眩暈和肝損傷等不良反應(yīng)。KEPPEL HESSELINK和SCHATMAN[14]認(rèn)為，苯妥英鈉用于治療PTN的效果不如卡馬西平，初期有效率約60%，長(zhǎng)期使用療效降低(可降至25%左右)，且停藥后易復(fù)發(fā)。苯妥英鈉主要經(jīng)膽道和泌尿系統(tǒng)排出體外，不良反應(yīng)與卡馬西平相似，長(zhǎng)期應(yīng)用還可引起牙齦增生，目前已逐漸被其他新型藥物取代。

1.5拉莫三嗪 拉莫三嗪是一種新型抗癲癇藥物，可降低電壓差阻滯Na+通道，穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，拮抗三叉神經(jīng)反復(fù)異常放電。有研究顯示，拉莫三嗪治療PTN，以起始劑量25 mg/d、間隔3～7 d后劑量增加25 mg/d、維持劑量為300～400 mg/d連續(xù)應(yīng)用2個(gè)月后，治療有效率為81.6%，完全緩解率達(dá)39.5%，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.5%，認(rèn)為拉莫三嗪治療PTN能快速緩解患者疼痛癥狀，近期療效理想，不良反應(yīng)較少，但長(zhǎng)期療效尚待進(jìn)一步觀察[15]。張紅梅等[16]評(píng)價(jià)了拉莫三嗪與奧卡西平用于PTN患者的治療效果，結(jié)果顯示拉莫三嗪可抑制疼痛因子生成，治療總有效率為89.83%，明顯優(yōu)于奧卡西平。拉莫三嗪常用劑量為200～600 mg/d，但起始須應(yīng)用小劑量，后可逐漸加量，并不適用于PTN的急性期治療。當(dāng)用卡馬西平不良反應(yīng)嚴(yán)重或癥狀控制不佳時(shí)，可聯(lián)合應(yīng)用拉莫三嗪作為難治性三叉神經(jīng)痛的二線(xiàn)治療方案。

1.6加巴噴丁 加巴噴丁能夠?qū)顾璞辰堑耐挥|后電壓門(mén)控鈣離子通道起作用，可阻斷神經(jīng)性疼痛的產(chǎn)生，被多數(shù)指南推薦為神經(jīng)病理性疼痛的一線(xiàn)治療藥物。本藥常用劑量為600～1200 mg/d，每日最大劑量為2400 mg，治療PTN效果與卡馬西平相當(dāng)，不良反應(yīng)較少，是一種相對(duì)安全的藥物[17]。曲丕盛等[18]研究表明，加巴噴丁治療手術(shù)后復(fù)發(fā)的PTN患者也有良好的效果。目前，多數(shù)學(xué)者推薦加巴噴丁作為PTN藥物治療的一種選擇，通常用于二線(xiàn)治療或補(bǔ)充用藥[19]。

1.7丙戊酸鈉 丙戊酸鈉為一種不含氮的廣譜抗癲癇藥物，口服吸收快而安全性高，在血液中大部分藥物與血漿蛋白結(jié)合，能增加大腦內(nèi)γ-氨基丁酸含量，對(duì)各型癲癇均有療效。丙戊酸鈉主要通過(guò)延長(zhǎng)電壓門(mén)控Na+通道的去極化過(guò)程降低PTN的發(fā)作頻率，對(duì)氯硝西泮、苯妥英鈉、卡馬西平無(wú)效或產(chǎn)生耐藥性的PTN患者使用該藥后可獲明顯效果[20]。該藥最常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，極少出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多、血小板減少、脫發(fā)、嗜睡、乏力、共濟(jì)失調(diào)等。丙戊酸鈉一般初始劑量為200～400 mg、每日2～3次，后根據(jù)治療情況可逐漸增加劑量至1000～3000 mg/d。

1.8普瑞巴林 普瑞巴林是一種類(lèi)似于γ-氨基丁酸的鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，通過(guò)結(jié)合電壓門(mén)控鈣離子通道的A2D亞基減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過(guò)度釋放，起到鎮(zhèn)痛、抗驚厥和抗焦慮的作用，臨床上主要用于局限性癲癇發(fā)作的治療，對(duì)各種原因引起的外周神經(jīng)痛均有效。RUSTAGI等[21]對(duì)53例PTN患者應(yīng)用普瑞巴林治療，發(fā)現(xiàn)74%的患者疼痛指數(shù)減輕≥50%。普瑞巴林藥代動(dòng)力學(xué)呈線(xiàn)性關(guān)系，無(wú)須逐漸加量，止痛起效時(shí)間短，可作為其他藥物治療PTN無(wú)效時(shí)的一種選擇[22]。普瑞巴林應(yīng)用可引起各種中樞神經(jīng)不良反應(yīng)，但一般為輕中度，最常見(jiàn)為眩暈和嗜睡，此外還可能出現(xiàn)口干、周?chē)运[、視力模糊、體質(zhì)量增加等。

2 非抗癲癇類(lèi)藥物

2.1骨骼肌松弛藥

2.1.1巴氯芬：巴氯芬是γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，屬骨骼肌松弛劑，是常用的抗肌痙攣藥物。巴氯芬可通過(guò)減少谷氨酸和天冬氨酸的釋放，抑制單突觸和多突觸反射，以達(dá)到降低興奮性突觸電位和脊髓背根神經(jīng)節(jié)電位，起到解痙止痛的作用。FROMM等[23]在一項(xiàng)雙盲長(zhǎng)期隨訪(fǎng)臨床研究中證實(shí)，巴氯芬治療PTN的短期有效率約為71%，完全緩解率達(dá)45%，長(zhǎng)期使用后有效率約下降至20%。由于巴氯芬可明顯改善對(duì)卡馬西平無(wú)效或難以控制的三叉神經(jīng)痛患者疼痛癥狀，故目前常作為PTN的二線(xiàn)用藥或一線(xiàn)輔助藥物[24]。巴氯芬口服吸收良好，半衰期為3～4 h，治療劑量為50～60 mg/d，每日最大劑量可達(dá)80 mg，基本上經(jīng)腎臟排出體外，不良反應(yīng)較少，患者一般耐受良好，長(zhǎng)期使用后突然停藥可引起幻覺(jué)、焦慮和心動(dòng)過(guò)速，故需停藥時(shí)應(yīng)遵循醫(yī)囑緩慢逐漸停藥。

2.1.2替扎尼定：替扎尼定為中樞性骨骼肌松弛藥物，可抑制脊髓以上水平神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素釋放。該藥通過(guò)抑制脊髓三叉神經(jīng)脊束核神經(jīng)元興奮性傳導(dǎo)，從而起治療PTN作用。MONTANO等[25]試驗(yàn)結(jié)果顯示，替扎尼定治療能夠減少頑固性PTN患者的疼痛發(fā)作次數(shù)，但繼續(xù)用藥1～3個(gè)月后疼痛發(fā)作次數(shù)又增加至治療前水平，可能表明該藥對(duì)低閾機(jī)械刺激引起的神經(jīng)細(xì)胞反應(yīng)無(wú)效。有研究顯示，替扎尼定耐受性好，雖在起效時(shí)間、減少疼痛發(fā)作頻率及程度方面效果弱于卡馬西平，但較卡馬西平不良反應(yīng)輕微，仍不失為一種安全有效的治療PTN藥物[26]。替扎尼定的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嗜睡、眩暈、口干、乏力等。

2.2抗抑郁藥物 神經(jīng)痛治療中常使用抗抑郁藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)腎上腺素和5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)功能，直接或間接影響阿片受體產(chǎn)生，抑制組胺膽堿能和Ⅳ-甲基-D-天冬氨酸受體及離子通道活性，從而起止痛作用。HE等[27]經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阿米替林、丙咪嗪、去甲替林等治療急性疼痛有效，但藥效弱于嗎啡，較阿司匹林效果強(qiáng)70倍。盡管抗抑郁藥物在很多神經(jīng)痛治療中常作為首選藥物，但治療PTN的臨床報(bào)道很少，可能與抗抑郁藥物對(duì)發(fā)作性疼痛療效不佳有關(guān)。若用抗抑郁藥物治療PTN常與卡馬西平聯(lián)合使用，不良反應(yīng)主要為便秘、口干、視力模糊、心動(dòng)過(guò)速及排尿困難等，最嚴(yán)重時(shí)可影響心臟傳導(dǎo)，故應(yīng)用時(shí)要從小劑量開(kāi)始，如果患者耐受則逐漸增加劑量。

2.3抗精神病藥物 匹莫齊特是丁酰苯類(lèi)多巴胺受體拮抗劑，主要用于精神分裂癥的治療。有少量臨床研究表明，匹莫齊特對(duì)頑固性PTN患者有效，療效優(yōu)于卡馬西平，但不良反應(yīng)較重，可出現(xiàn)震顫及記憶缺陷，臨床應(yīng)用較少[28]。

2.4麻醉藥物及抗心律失常藥物 麻醉藥物及抗心律失常藥物可通過(guò)阻滯Na+通道來(lái)減少自發(fā)或誘發(fā)的異常放電，降低疼痛區(qū)神經(jīng)興奮性，從而達(dá)到止痛效果。這類(lèi)藥物中常用的有利多卡因、布比卡因、美西律等。利多卡因是Na+通道阻斷劑，與受體結(jié)合引起通道蛋白的結(jié)構(gòu)變化，增加失活閘門(mén)關(guān)閉的概率。目前臨床上利多卡因主要用于PTN的診斷性治療。多項(xiàng)研究表明，靜脈滴注或局部注射利多卡因可完全或部分減輕PTN癥狀[29-31]。抗心律失常藥物美西律的結(jié)構(gòu)與利多卡因相似，為利多卡因的口服劑型，可抑制Na+通道的興奮性，另外在動(dòng)物體內(nèi)美西律可抑制中樞釋放P物質(zhì)。目前，美西律廣泛用于糖尿病性神經(jīng)痛、周?chē)窠?jīng)損傷后疼痛等神經(jīng)病理性疼痛的治療，但服用美西律也有明顯的不良反應(yīng)從而使其臨床應(yīng)用受到一定限制[32]。

2.5其他

2.5.1辣椒素：辣椒素是從辣椒中提取的具有止痛作用的芳香草醛。其能夠選擇性地作用于產(chǎn)生傷害刺激的感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞，影響中樞對(duì)疼痛的敏感性，從而起到止痛作用。首次應(yīng)用辣椒素可以興奮感覺(jué)神經(jīng)元，再次應(yīng)用后感覺(jué)神經(jīng)元對(duì)各種刺激敏感性降低，達(dá)到止痛目的。研究表明，將8%辣椒素霜局部涂抹于受累的三叉神經(jīng)分布區(qū)，7 d后患者燒灼感及疼痛程度顯著緩解，治療3個(gè)月后疼痛癥狀幾乎完全消失，與卡馬西平聯(lián)用可獲得更佳療效[24,33]。辣椒素不良反應(yīng)較少且輕微，主要為治療區(qū)短暫燒灼及蜇刺感，均可自行消失，但該區(qū)對(duì)疼痛刺激敏感性也降低。辣椒素對(duì)皮膚感覺(jué)的影響取決于用藥療程，是否能恢復(fù)治療區(qū)敏感度目前尚不清楚。

2.5.2葛根素：葛根素是從葛根葉中分離出的異黃酮化合物，因能夠降低心肌細(xì)胞興奮性而被用于心血管疾病的治療。多項(xiàng)研究顯示，葛根素可一定程度抑制大鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞鈉電流激活過(guò)程，阻止神經(jīng)細(xì)胞損傷，從而起到止痛作用[34-35]。但目前關(guān)于葛根素止痛作用的相關(guān)研究?jī)H限于動(dòng)物體外實(shí)驗(yàn)，臨床應(yīng)用可能性、應(yīng)用最佳劑量及時(shí)間均需進(jìn)一步的臨床研究。

2.5.3姜黃素：姜黃素是中藥姜黃根莖的提取物，化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酚基，可直接清除氧自由基，具有抗炎、鎮(zhèn)痛和抗氧化作用，可減輕糖尿病神經(jīng)痛、炎癥性疼痛和阿片類(lèi)藥物誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏。張麗等[36]采用眶下神經(jīng)鞘注射蛇毒的方法制備三叉神經(jīng)痛大鼠模型，于造模后15 d實(shí)驗(yàn)組給予姜黃素45 mg/kg、每日2次灌胃，連續(xù)28 d，對(duì)照組給予等量花生油灌胃，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，姜黃素可減輕大鼠三叉神經(jīng)疼痛程度，其機(jī)制與減輕眶下神經(jīng)和延髓的脫髓鞘改變有關(guān)。

2.5.4A型肉毒毒素：A型肉毒毒素是革蘭陽(yáng)性肉毒梭狀芽孢桿菌的外毒素，能阻滯無(wú)髓鞘C型纖維終板TRPV1受體，減少初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)突觸前末梢P物質(zhì)、肽、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，以達(dá)到鎮(zhèn)痛目的。現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于美容領(lǐng)域及肌張力障礙性、疼痛性疾病的治療。一項(xiàng)系統(tǒng)的回顧性研究表明，187例PTN接受A型肉毒毒素25～75 U皮內(nèi)或黏膜下注射，PTN疼痛發(fā)作頻率及程度減輕，且效果可持續(xù)3個(gè)月[37]。A型肉毒毒素不良反應(yīng)為暫時(shí)性面肌無(wú)力、水腫及注射部位血腫，可作為口服藥物控制效果欠佳PTN患者的一種治療新途徑。

3 小結(jié)與展望

PTN藥物治療的優(yōu)點(diǎn)在于給藥方便、起效快、止痛效果顯著，患者耐受性較好。治療藥物以抗癲癇藥物為主，非抗癲癇藥物常作為卡馬西平治療無(wú)效時(shí)的第二選擇或與卡馬西平聯(lián)用。PTN藥物治療的最大缺陷是依賴(lài)性，停藥后疼痛常復(fù)發(fā)，且長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生較多不良反應(yīng)，故需停藥時(shí)應(yīng)遵循緩慢逐漸停藥原則。PTN涉及多種與疼痛相關(guān)的神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)、炎性介質(zhì)及受體等變化[38-39]。由于電壓門(mén)控Na+通道1.7對(duì)痛覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)的核心作用備受關(guān)注，研發(fā)高選擇性電壓門(mén)控Na+通道1.7阻斷劑是目前靶向Na+通道鎮(zhèn)痛藥物的研究熱點(diǎn)[40]。新治療方法研發(fā)有賴(lài)于對(duì)PTN病因和發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，近年DESOUZA等[41]采用磁共振彌散成像對(duì)PTN患者大腦進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常。這些研究為PTN發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的方向，為尋找新的分子、細(xì)胞靶點(diǎn)，以及研發(fā)新型治療藥物提供了有效途徑，可以更好地改善患者預(yù)后。