鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 抑制劑腎臟保護機制的研究進展

司儀峰，許靜

糖尿病腎臟疾病（diabetic kidney disease，DKD）是一種由糖尿病引起的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD），臨床特征表現為持續性白蛋白尿排泄增加，和（或）腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）進行性下降，最終發展為終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）［1］。研究顯示，DKD 已成為我國中老年人發生ESRD 的首要病因，嚴重危害我國居民健康以及社會經濟的發展［2］。因此，加強DKD的早期診斷，選擇恰當的治療方案，對改善患者的生存質量及預后具有重要的臨床和社會意義。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑作為一種新型降糖藥，具有降糖作用以外的腎臟保護作用［3］。因此，研究SGLT2 抑制劑的腎臟保護機制，為DKD 的治療提供了新的思路和前景。

1 SGLT2 抑制劑的應用現狀

目前，已經在我國上市并用于臨床的SGLT2 抑制劑有達格列凈、卡格列凈和恩格列凈。在國外上市的還有魯格列凈、伊格列凈、托格列凈、埃格列凈等。

近年來，對達格列凈DECLARE-TIMI 58［4］、恩格列凈EMPA-REG OUTCOME［5］、卡格列凈腎臟評估（CANVAS-R）［6］以及腎臟結局（CREDENCE）［3］等的臨床研究表明，SGLT2 抑制劑不僅可以降低估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降的風險，還可以減少蛋白尿，延緩腎病的惡化以及降低腎病相關死亡率。達格列凈DAPACKD 的研究［7］進一步證實了，CKD 患者（伴或不伴有2 型糖尿病）在標準治療基礎上聯合達格列凈治療，可顯著延緩腎臟疾病進展，延長患者的生存期。基于SGLT2 抑制劑的腎臟保護作用，美國糖尿病協會發布的《2020 年版糖尿病診治指南》提出，對于2 型糖尿病合并CKD 且eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、尿白蛋白與肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）＞300 mg/g 的患者，為延緩腎病的進展，推薦使用SGLT2 抑制劑［8］。此外，《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》也指出，對于伴有DKD 的2 型糖尿病患者，推薦在eGFR≥45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者中應用SGLT2 抑制劑來延緩腎病的進展［9］。

2 SGLT2 抑制劑的降糖作用

SGLTs 是一類位于小腸黏膜和腎近曲小管的葡萄糖轉運蛋白，其中發揮葡糖糖轉運功能最重要的是SGLT1 和SGLT2。在腎臟中，SGLT1 主要位于近曲小管S3 段，具有高親和力、低轉運力，只有10% 的葡萄糖經SGLT1 重吸收；SGLT2 則主要位于近曲小管S1～S2 段，腎小球濾過的葡萄糖中的90% 由SGLT2 重吸收［10］。SGLT2 抑制劑通過作用于近曲小管SGLT2，抑制其對葡萄糖的重吸收，從而降低腎臟葡萄糖閾值，增加尿糖排泄，發揮降血糖的作用［11］。臨床研究表明，SGLT2 抑制劑不僅可以改善空腹血糖，同時對餐后血糖的控制也有幫助［12］。此外，SGLT2 抑制劑通過降低血糖濃度，進而減輕糖毒性，對改善胰島β 細胞功能、提高胰島素敏感性也有一定作用［13］。

3 SGLT2 抑制劑除降糖作用外的腎臟保護機制

3.1 改善腎臟超濾狀態，減輕蛋白尿 在血糖控制不佳的糖尿病患者或動物模型中，長期的葡萄糖濃度高負荷，導致近端小管對葡萄糖/鈉離子的重吸收增加，進而引起遠曲小管致密斑處的鈉攝取減少。致密斑將信息反饋至腎小球，一方面降低入球小動脈阻力，升高腎小球毛細血管靜水壓；另一方面增加球旁細胞釋放腎素，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），收縮腎小球出球小動脈，導致腎小球囊內壓力升高，腎臟超濾過狀態，進而引起腎臟損傷［14-15］。SGLT2 抑制劑通過阻斷葡萄糖在近端小管的重吸收，進而增加致密斑處鈉的攝取，產生信號，導致入球小動脈收縮，減少腎血漿流量，改善腎臟超濾過狀態，從而延緩DKD 的進展［14］。

在一項觀察恩格列凈對1 型糖尿病患者腎臟高濾過影響的試驗中，40 名受試者中包括27 名腎臟高濾過患者和13 名正常濾過率受試者，經過為期8 周恩格列凈的治療，腎小球高濾過患者GFR 平均下降33 ml·min-1·（1.73 m2）-1；而在正常濾過率組中，恩格列凈對腎功能、腎小球濾過率無明顯影響。由此可見，恩格列凈可以減輕1 型糖尿病受試者的腎臟高濾過狀態［16］。同樣地，在糖尿病小鼠模型中，恩格列凈可以改善小鼠腎臟高濾過狀態，且這種作用不依賴于血糖水平［17］。

此外，隨著腎臟超濾狀態的改善及腎小球囊內壓力的下降，可以在一定程度減輕尿蛋白水平。相關研究顯示，在2 型糖尿病合并慢性腎臟病的患者當中，相較于安慰劑，達格列凈（100 mg，1 次/d）和恩格列凈（25 mg，1 次/d）可分別使蛋白尿下降22%和35%［18-19］。Cassis 等［20］研究也表明，在牛血清白蛋白誘導的蛋白超負荷腎損傷小鼠模型中，給予達格列凈干預，可限制腎小球硬化，并減少足細胞的損傷和丟失，進而起到降低尿蛋白和延緩腎功能進展的作用。

3.2 改善代謝相關危險因素 糖尿病患者往往合并有高血壓、高血脂、高尿酸血癥等情況，因此單純的血糖控制并不足以降低腎臟預后的風險。在糖尿病早期，高血壓可導致腎臟灌注壓進一步上升，加重蛋白尿，損害腎微血管，促進DKD的進展［21］。SGLT2 抑制劑在增加腎臟葡萄糖排泄的同時，伴隨鈉離子的丟失，所產生的滲透性利尿和鈉利尿作用可以減輕血容量，有助于高血壓的控制。這種血漿容量的適度減少，可以使收縮壓下降5～6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓下降1～2 mmHg［22］。此外，SGLT2 抑制劑對交感神經系統活動的抑制也是血壓降低的原因之一。相關研究表明，SGLT2 抑制劑可能通過調整恢復血壓晝夜節律，并糾正睡眠期間的交感神經的過度活動來發揮降壓作用［23］。盡管SGLT2 抑制劑的降壓幅度不大，但是其發揮的降壓效果有助于對腎臟的長期保護［24］。

糖尿病患者胰島素的生物調節作用發生障礙時，常伴有脂質代謝紊亂，出現高脂血癥。高血脂則可以進一步導致腎臟足細胞、系膜細胞、內皮細胞、小管上皮細胞中的游離脂肪酸和其他脂質成分過載，引起脂毒性損傷，導致腎功能進行性下降［25-26］。SGLT2 抑制劑通過促進尿液排糖，導致脂肪酸氧化和酮體生成代償性增加，輕度的酮體升高可以提供更高效的供能底物，改善腎臟的能量代謝，從而保護腎功能［27］。

糖尿病患者中，高尿酸血癥是DKD 發生和進展的獨立危險因素［28］。長期高水平的尿酸不僅會在腎臟形成結晶并沉積，還會直接對腎小管上皮細胞造成損傷，進而導致腎功能的下降。因此，降尿酸治療對DKD 患者具有改善代謝狀態，保護腎功能的作用。SLGT2 抑制劑促進腎臟排糖，尿液中高濃度葡萄糖抑制葡萄糖轉運蛋白9，進而抑制尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄，發揮降尿酸的作用［29］。此外，SLGT2抑制劑還可能通過上調ATP 結合盒蛋白G 亞家族成員2 的表達，加速尿酸排泄，進而降低血尿酸水平［30］。

3.3 改善腎臟缺氧 腎小管間質缺氧是導致ESRD 的最終共同途徑。在糖尿病患者中，近端小管因過度的葡萄糖重吸收使耗氧量進一步增加，從而引起腎小管間質缺氧。腎小管間質功能受損，導致其周圍的成纖維細胞功能喪失，使紅細胞生成受損，加重貧血［31-32］。SGLT2 抑制劑通過收縮入球小動脈，降低了到達腎單位的底物負荷；同時降低近端腎小管的重吸收負荷，改善腎小管間質的缺氧情況，進而使成纖維細胞恢復功能，促進紅細胞產生［33］。此外，SGLT2 抑制劑可導致酮體生成增加，酮體作為比葡萄糖更有效的能量來源，可以被腎臟自由吸收和氧化，對緩解腎臟缺氧也有一定幫助［27］。

3.4 減輕炎癥反應 炎癥反應在DKD 的發生發展過程中起著關鍵作用。在DKD 患者中，單核細胞和巨噬細胞聚集到腎臟，增加白細胞介素-1（interleukin，IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、單核細胞趨化因子-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等細胞因子的釋放，加重腎臟的損傷［34］。此外，核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）信號通路的激活也參與了DKD 的進展。NF-κB是一種強有力的炎癥調節劑，能促進多種細胞因子和黏附分子的轉錄，誘導炎癥反應，進而損傷腎臟［35］。研究證實，恩格列凈可以降低糖尿病小鼠血循環中IL-6、TNF-α 以及MCP-1的水平［36］。在體外，對于高濃度葡萄糖培養的人近端腎小管細胞，恩格列凈處理后可以降低NF-κB 的表達，減少炎癥因子的釋放，發揮抗炎作用［37］。因此，SGLT2 抑制劑可能通過減輕炎癥反應，從而起到腎臟保護作用。

3.5 減輕氧化應激 氧化應激與DKD 病理生理過程密切相關。在長期高糖刺激下，腎臟內皮一氧化氮合成酶（nitric oxide synthases，NOSs）活化受損，導致氧自由基和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的積累。當超過抗氧化防御系統的能力時，引起氧化應激。氧化應激則可以通過調節轉錄因子，增加晚期糖基化終產物（advanced glycation end product，AGE）和晚期糖基化終產物受體（the receptor for advanced glycation end product，RAGE）的產生，激活蛋白激酶C 損傷腎臟各細胞組分，導致腎小球硬化和腎小管纖維化［38-39］。SGLT2 抑制劑可能通過改善內皮功能，上調NOS通路相關基因，從而減少ROS 的產生，減輕氧化應激［40］。研究證實，達格列凈可以通過減少氧自由基的產生，減輕氧化應激來延緩糖尿病小鼠DKD 的進展［41］。在糖尿病大鼠中，恩格列凈可以通過抑制AGE-RAGE 軸，減輕氧化應激，緩解腎臟損傷［42］。因此，SGLT2 抑制劑的腎臟保護作用可能有一部分是通過減輕氧化應激介導的。

3.6 減輕腎臟纖維化 腎臟纖維化被認為是所有進行性CKD 的標志，在DKD 的發生發展過程中，持續的高糖刺激以及炎性細胞的浸潤，導致細胞外基質（extracellular matrix，ECM）堆積，促進了纖維化的發展［43］。轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）作為促纖維化細胞因子，在DKD 患者和動物模型的腎臟中的表達均顯著升高［44］。研究提示，達格列凈可以通過抑制TGF-β 通路，減輕糖尿病小鼠腎臟ECM 沉積，改善腎臟纖維化［45］。此外，達格列凈還可能通過改善高糖誘導的炎癥反應和氧化應激來緩解腎臟纖維化的進展［41］。因此，SGLT2 抑制劑的抗纖維化作用可能不完全是由TGF-β 所介導的，還有一部分與其抗炎、抗氧化作用相關。

3.7 減輕腎臟線粒體損傷 越來越多的研究表明，線粒體功能障礙在DKD 的發病機制中發揮著重要作用［46-47］。線粒體是細胞進行有氧呼吸的主要場所，同時參與了鈣信號調控，類固醇合成，脂質代謝及細胞程序性死亡等多種生物學過程［48］。腎臟作為一個高能量代謝需求的器官，其線粒體豐度僅次于心臟［49］。Sharma 等［50］運用代謝組學方法對DKD患者的尿液樣本進行分析，發現DKD 患者的13 種代謝物明顯低于健康對照組。13 種代謝物中的大多數均定位于或被轉運到線粒體中，提示線粒體功能障礙與DKD 的進展有關。Liu 等［51］的研究表明，線粒體的分裂與融合失衡，參與了線粒體功能功能障礙，而SGLT2 抑制劑可以通過激活AMP 依賴的蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK），減少特異性蛋白1（specificity protein 1，SP1）表達，降低磷酸甘油酸變位酶家族成員5（Phosphoglycerate mutase family member 5，PGAM5）的轉錄，減少動力相關蛋白1 磷酸化位點絲氨酸637（dynamic-related protein 1 and its phosphorylation site serine 637，Drp1-S637）的去磷酸化及線粒體分裂，平衡腎臟線粒體的融合與裂變功能，減輕糖尿病腎小管損傷，進而延緩糖尿病腎病進展。此外，Takagi 等［52］和Ishibashi 等［53］的研究也表明，SGLT2 抑制劑通過改善腎小管線粒體功能，進而起到腎臟保護作用。

4 小結

SGLT2 抑制劑作為一種新型降糖藥，許多循證證據已證實其在糖尿病合并CKD 的患者中具有腎臟獲益效果，并且降低了腎臟不良事件的風險。SGLT2 抑制劑的腎臟保護機制復雜，而且沒有被完全闡明，未來期待能從更多的角度挖掘其在腎臟保護中的相關機制，也希望能在不同的腎臟疾病階段及非糖尿病患者中開展更大規模的研究，為SGLT2 抑制劑的應用提供更多有力的循證醫學證據，進一步指導臨床實踐。