癲癇猝死的研究現狀及進展

馬海翔 許晴 王預齡 廉晰婷 于倩 張洪海

癲癇是一種神經興奮性疾病，主要表現為不可預測的、反復發作的神經系統疾病［1］。目前全球癲癇患者的數量達到近7,000萬［2］。據世界衛生組織WHO最新統計，全球每年新發的癲癇病例數達240萬［3］，其中中國的癲癇患者總數超過1,000萬，且以每年40～50萬的速度遞增［4］。相較于正常人群，癲癇患者的早期病死率明顯增加。癲癇增加患者出現學習記憶障礙、猝死及其他意外死亡等并發癥的風險，尤其是藥物難治性癲癇，由于其病因難以明確，患者經常死于各種并發癥，其中最為嚴重的并發癥為癲癇猝死（sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）。SUDEP是癲癇患者過早死亡的主要原因［5］。SUDEP是指診斷明確的癲癇患者，突然發生無法預料的死亡，排除車禍、創傷、癲癇持續狀態等明確原因，猝死前可有或無癲癇性發作，死后尸檢未發現中毒或解剖學致死病因的猝死［6］。本文對SUDEP最新研究進展作如下綜述。

1 SUDEP的流行病學

1.1 全球范圍 SUDEP的發生率在擬行癲癇治療術或術后患者中為6.3～9.3/（1,000人·年），在癲癇臨床患病人群中為1.1～5.9/（1,000人·年），在社區人群中為0.35～2.3/（1,000人·年）［7］。由于缺乏對SUDEP的認識和研究的各種限制，SUDEP的發生率在一定程度上被低估。一項基于人群癲癇猝死研究的薈萃分析得出，癲癇患者發生SUDEP的概率為1.2/（1,000人·年）［7］。研究表明，世界范圍內，癲癇患者的病死率是普通人群的2～3倍。有相關研究發現，癲癇猝死的發生與年齡有一定的相關性，癲癇猝死的發生率在幼兒中較低，在青少年中較高，在年輕人中達到高峰，此后隨年齡增長顯著降低［7］。癲癇猝死的主要危險因素包括全身強直陣攣發作（generalized tonic-clonic seizure，GTCS）夜間發作和持續發作［5］。避免患者出現癲癇發作，尤其是全身性強直陣攣的發作，將有助于降低SUDEP的發生率。除此之外，加強癲癇患者的夜間監護對于SUDEP的發生具有保護作用［8］。

1.2 國內范圍 國內流行病學資料顯示，我國癲癇的患病率在4%～7%，患病人數約1,000萬，新發病患者為65～70萬/年［4，9］，國內SUDEP每年可導致2萬多癲癇患者死亡［10］，占癲癇患者死亡的7.5%～17%。國內疑似癲癇猝死的發生率為2.34/（1,000人·年），與其他高收入國家相比，中國癲癇患者SUDEP的發生率相對較高［11］。

SUDEP的發生率與癲癇發作頻率或癲癇發作年齡存在關聯，應當特別關注那些癲癇發病年齡較早和難治性癲癇患者。同時，控制癲癇發作有助于降低癲癇猝死的風險。

2 SUDEP的發生機制

盡管癲癇患者死亡與發病模式的關系可以追溯到1868年英國神經病學Bacon GM教授在《Lancet》上刊發的相關論著［12］，但由于其發病機制復雜且很難獲得癲癇患者SUDEP發生時的實時監測數據，目前醫學界對于SUDEP發生機制的認識依然有限。

SUDEP發生的一個已知的主要危險因素是復發性全身性強直陣攣發作。研究表明，引起全身性強直陣攣發作的神經元網絡對腦干呼吸或自主神經控制中心產生抑制作用，從而導致通氣不足、呼吸暫停和心功能衰竭，進而導致患者死亡［13］。近年來，越來越多的研究表明，呼吸和循環功能障礙是SUDEP發生的潛在機制。MORTEMUS是一項描述癲癇患者死亡時心肺功能的大規模研究。［14］。該研究發現，癲癇患者在心肺驟停之前幾乎都有1次GTCS，在癲癇發作后可立即引發進行性心動過緩和呼吸暫停，且幾乎所有病例的終末呼吸暫停均發生在心臟停搏之前。通過觀察患者心率變異性（HRV）和磁共振成像可以發現，癲癇患者發生的腦干萎縮會破壞自主神經系統平衡，如損害擴散到中腦則會增加SUDEP的風險。腦干，海馬和杏仁核以及大腦的其他部分（例如島葉皮層）對自主神經系統的控制起重要作用。

因此，當癲癇發作擴散到中樞自主神經網絡的其他皮質和皮質下區域，會出現中樞自主神經紊亂，引起呼吸和心血管功能障礙。近年來，國內針對SUDEP發病機制的研究開始著重于探究SUDEP與心臟和呼吸的關聯。

2.1 心臟與SUDEP 心臟接受自主神經系統的調節，包括交感神經和副交感神經。癲癇發作造成自主神經紊亂進而影響心臟正常功能，帶來致命性心律失常。研究表明，癲癇發作引起的兒茶酚胺（去甲腎上腺素和腎上腺素）釋放與鈣離子（Ca2+）介導的心臟病理生理變化有關，會導致心臟結構的損傷［15］。ZHAO等［16］研究發現在DBA/1小鼠中反復誘導癲癇誘發癲癇誘發的呼吸驟停（seizure-induced respiratory arrest，S-IRA）會對心室造成壞死性損傷，這種心臟損傷是由局部Ca2+穩態失衡引起的，其發生率和損傷大小取決于S-IRA發生的總次數。但是該模型中觀察到的心肌鈣損傷，是由于交感神經過度活躍，還是呼吸抑制產生的缺氧導致的，還需要進一步探究。

SUDEP被認為與癲癇發作相關的自主神經功能障礙有關［17］，而HRV的降低是自主神經系統功能障礙的標志，其與心源性猝死風險的增加有關，可能是診斷癲癇猝死的一個重要依據。HRV降低會使患者更易出現心動過速，可導致癲癇患者意外猝死，且心動過速出現時心率的變化可能因年齡而異。針對HRV，CHEN等［18］回顧性分析99例兒童和96例成人癲癇發作時心率的變化。隨著年齡的增長，兒童HRV和最大心率增加，兒童在不同時間的心率和發作前10s的心率差值均高于基線。這可能解釋了相比于成人，兒童癲癇發作更易被預測，有利于難治性患者的亞臨床發作研究和治療效率的提高。雷諾定受體2（ryanodine receptor-2，RyR2）主要位于內質網膜上，構成細胞內的鈣通道，調節細胞內鈣濃度，在心臟和大腦中廣泛分布且高度表達。關于心肌細胞鈣穩態與心律失常的研究顯示：RyR2與SUDEP有密切關系，其功能異常將導致細胞內鈣離子穩態失衡，進而導致心律失常、心臟肥大、心力衰竭和其他心臟異常［19］。MA等［20］應用測序技術對292例兒童良性癲癇伴中央顳棘波患者（家系）進行遺傳變異的篩查，發現RyR2基因突變，且同時存在心律失常和心臟結構損傷，提示RyR2可能是癲癇的致病基因。該研究提出，RyR2突變的患者可有癲癇和心臟病共存。

2.2 呼吸與SUDEP SUDEP的具體作用機制尚不清楚，仍有爭議。目前，幾種理論假設主要集中在三個可能的因素上：呼吸功能障礙、心功能不全和發作后覺醒缺陷；具體包括竇性心動過緩或心臟驟停、呼吸抑制、腦功能障礙、自主神經功能障礙和中樞調節異常［22-23］。其中，心臟或呼吸功能的自主失調被認為是SUDEP的發生基礎，呼吸暫停則被認為是SUDEP的直接原因。

癲癇發作期的呼吸抑制常見且嚴重，會誘發低氧血癥，繼而導致自主神經功能障礙及致死性的心律失常，最終引起癲癇猝死的發生。BATEMAN等［21］在一項研究中分析56例癲癇患者的304次癲癇發作，有101次發作時血氧飽和度＜90%，31次發作時血氧飽和度＜80%，11次發作時血氧飽和度＜70%。

自主呼吸由皮質脊髓束和皮質核束控制，島葉以下的纖維束與皮質脊髓束也被認為參與呼吸活動的控制，特別是緊張性呼吸，這證明島葉內感覺系統和自主神經系統會對自主呼吸產生影響。島葉在調節自主神經功能（包括心臟和呼吸功能）中的重要性，已經在解剖和臨床中被充分證明［24］。相關研究發現，起源于皮質的發作性放電可通過致癇信號網絡直接或間接性累及大腦島葉，導致癲癇患者出現心肺功能障礙、中樞性呼吸暫停、心律失常和猝死。因此，島葉可能是導致SUDEP的重要因素。另外，一些研究者提出，呼吸和循環功能障礙是由大腦異常放電引起的。當癲癇樣放電從前腦部位擴散到杏仁核時，就會發生中樞性呼吸暫停和氧飽和度降低。

3 神經遞質

相關基礎研究發現，無論小鼠品系是DBA/1還是C57BL/6J，S-IRA總是發生在戊四唑（pentylenetetrazol，PTZ）誘發的全身性癲癇發作之后、心臟停搏之前，這意味著S-IRA可能是SUDEP的主要誘因。與SUDEP相關動物模型的數據表明，包括DBA/1小鼠在內，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的缺乏與S-IRA密切相關［25］。除5-HT，去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）也被認為與S-IRA密切相關。

3.1 5-HT 5-HT又稱血清素（serotonin），主要存在于動物（包括人類）的胃腸道、血小板和中樞神經系統中。5-HT受體復雜，已發現7種5-HT受體亞型。5-HT通過激動不同的5-HT受體產生不同的藥理作用。臨床上使用選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）和單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor，MAOIs）提高突觸間隙5-HT濃度以治療抑郁等諸多精神心理癥狀。中樞的5-HT神經元主要位于延髓中縫核和中腦中縫背核（dorsal raphe nucleus，DR），調節機體較多重要功能，包括二氧化碳水平升高引起的呼吸和覺醒增加，而這些功能經常因癲癇發作而受損。

5-HT是包括呼吸和覺醒在內的許多重要功能的關鍵調節劑，包括DBA/1小鼠在內的動物模型中，5-HT的缺失與S-IRA密切相關［26］。有研究發現，在最大電休克（maximal electroshock，MES）誘發的全身性癲癇發作期間，5-HT缺乏的Lmx1b（f/f/p）小鼠中觀察到S-IRA和隨后終末停搏的發生［27］。因此，5-HT能神經傳遞的缺失可能與S-IRA的發生有關。同時，SUDEP相關動物模型DBA/1小鼠在出現全身性聽源性癲癇（audiogenic seizures，AGSz）后誘發S-IRA，隨后發生心律失常和死亡，是一個研究SUDEP非常有價值的模型。ZHANG等［25］應用DBA/1小鼠探討5-HT能神經傳遞在S-IRA發病機制中的作用，并首次對DBA/1和有S-IRA抗性的C57BL/6J小鼠腦干中的色氨酸羥化酶-2（tryptophan hydroxylase 2，TPH2）進行了定量研究。TPH2是決定大腦5-HT水平的關鍵因素——限速酶，也是中樞神經系統5-HT合成的前體［28］。該研究發現，與C57BL/6J小鼠相比，重復聲刺激導致DBA/1小鼠腦干TPH2表達降低，表明DBA/1小鼠在TPH2活性方面具有多態性（polymorphism）。同時通過研究5-HTP對DBA/1小鼠聲刺激和PTZ誘發SUDEP的影響，發現5-HTP能減少聲刺激和PTZ誘發的S-IRA。因此得出結論，在任一癲癇模型中，直接補充外源性5-HTP，可以促進腦內5-HT的合成，從而抑制小鼠S-IRA的發生。同時有研究發現，DBA/1小鼠腦干中TPH2活性降低，5-HT合成減少。因此，5-HTP可能是一種預防SUDEP的潛在靶點。

CHEN等［26］研究推測具有S-IRA傾向的DBA/1小鼠和有S-IRA抗性的C57BL/6J小鼠大腦中可能存在TPH2活性和5-HT合成的遺傳差異，通過ELISA法檢測DBA/1小鼠和C57BL/6J小鼠腦組織中TPH2活性和5-HT、5-HTP的濃度，發現DBA/1小鼠TPH2活性和5-HT合成降低，即DBA/1小鼠腦組織中TPH2的活性低于C57BL/6J小鼠腦組織中TPH2的活性，這可能是DBA/1小鼠對S-IRA固有敏感性的原因。有研究提示異常的5-HT神經傳遞可能在S-IRA的發病機制中起重要作用［26，29］。LY393558是一種5-HT再攝取抑制劑和5-HT1B/1D受體拮抗劑，在使用LY393558小鼠中發現其減少強直性癲癇的發生率，但不影響其他與癲癇有關的行為，表明LY393558對DBA/1小鼠S-IRA有選擇性的阻斷作用，可有效預防S-IRA［26］。

為進一步了解5-HT神經傳遞在S-IRA發病機制中的具體投射通路，ZHANG等［30］基于其之前的研究假設，認為向前腦進行5-HT投射的DR與S-IRA發生有密切關系。在其實驗中，CHR2在DBA/1 TPH2-ChR2轉基因小鼠中5-HT神經元上特異性地表達。在DBA/1小鼠SUDEP模型中，使用光遺傳學技術選擇性激活DR中的5-HT能神經元，引起5-HT能神經元去極化，導致腦內5-HT釋放，可逆地降低由聲刺激誘發的S-IRA的發生率。由此得出結論：DBA/1小鼠發生S-IRA與DR中5-HT神經遞質傳遞的缺陷有關，對DR進行靶向干預有助于預防SUDEP的發生。

3.2 NE NE主要由交感節后神經元和腦內去甲腎上腺素能神經元合成和分泌。中樞神經系統中以NE為遞質的神經元稱為去甲腎上腺素能神經元。NE可與α和β兩類腎上腺素能受體結合。與腎上腺素相比，NE主要與α受體（包括α1和α2）結合，但對α受體的激動作用略弱，對β1受體的激動作用較弱，對β2受體基本無作用。

有研究結果表明，在小鼠SUDEP模型中，托馬西汀（Atomoxetine），一種選擇性的NE再攝取的抑制劑，可以直接作用于中樞神經系統，從而顯著降低S-IRA的發生率。由于中樞去甲腎上腺素α-1受體（NEα-1R）在調節呼吸功能中起重要作用，該研究推測托莫西汀抑制S-IRA的作用是通過NE/NEα-1R相互作用介導的，而NEα-1R拮抗劑可以逆轉這種作用［31］。以上結果表明NE神經遞質在S-IRA中起著重要作用，而廣泛用于治療注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的藥物托馬西汀可能有助于預防SUDEP［32］。

4 小結和展望

在中國，癲癇的發病率在4%～7%，患病人數約1,000萬，其中每年約有2萬名的癲癇患者死于SUDEP，占癲癇患者死亡的7.5%～17%。然而SUDEP發病機制十分復雜，目前仍不完全清楚，并缺乏有效的防治策略和干預靶點，關于SUDEP發病機制的研究在國內尚處于起步階段。國內關于SUDEP的研究大部分還局限于臨床病例研究，基礎研究相對較少，即便在基礎研究中也較多地關注于心臟、呼吸和5-HT與SUDEP之間的關聯，并未更進一步對其發生機制進行研究。因此，針對SUDEP的發生機制、危險因素以及預防措施，需研究人員和臨床醫師給予更多的關注和深入的研究，進一步探究SUDEP發生的可能機制，為預防SUDEP的發生提供新的防治策略和干預靶點。