主觀認知功能下降的神經影像學研究進展

龔浩冉 謝健

主觀認知功能下降（Subjective cognitive decline，SCD）為阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease，AD）的臨床前期階段，對SCD進行早期識別，有助于對癡呆及AD進行預防和干預。目前識別和診斷SCD的方法比較局限，主要依靠醫師在臨床上的主觀判斷，而缺乏相關的客觀評價方法及標志物。目前，神經影像學被認為在探索SCD發病領域中有著獨特優勢。本文對SCD的功能磁共振、擴散張量成像、磁共振波譜成像、動脈自旋標記等研究進展進行綜述。

1 SCD概述

SCD是指個體主訴與之前相比，自身的認知及記憶能力下降，但客觀神經心理測試及日常生活能力未受損害的一種狀態［1］。目前，SCD被認為是AD的臨床前階段，為AD的風險因素之一，伴有SCD的患者發展為癡呆及AD的概率較高［2］。既往研究表明SCD患者在4年后轉化成輕度認知功能障礙（MCI）的轉化率達27%。MITCHELL等［3］發現伴有SCD的患者在1年內轉化為MCI的概率達6.6%，而轉化為癡呆的概率為2.3%。而在4年內24.4% 的SCD 患者出現MCI，10.9% 的患者出現癡呆。最近一篇綜述指出，在2015年AD治療成本達8180億美元，在2018年，已經上升到1萬億美元，世界衛生組織已將AD帶來的負擔作為公共衛生事件進行處理［4］。然而，目前SCD與MCI的診斷主要是依靠一些評定量表，患者可以無任何體征，而目前還缺乏針對AD比較好的治療方法，因此，對SCD大腦功能變化的早期識別有重要意義［5］。

2 SCD的BOLD-fMRI的研究進展

2.1 BOLD-FMRI的ALFF研究 低頻波動幅度（ALFF）是基于血氧水平依賴（BOLD）信號中自發波動的區域強度的測量，被認為可以分辨出大腦的異常生理狀態，反映內在的神經元活動，包括早期的阿爾茲海默病以及SCD［6］。YANG等［7］發現在AD及SCD患者中，ALFF的變化會隨著大腦功能惡化而變化。研究發現SCD患者大腦左頂下小葉、右枕中葉的低頻波動（ALFF）達到較高幅度，而在楔前葉和小腦表現出較低的ALFF，提示在SCD患者中ALFF可能反映AD臨床前期功能低下的補償機制。WU等研究也表明MCI患者和對照組之間ALFF值存在顯著差異，主要位于DMN腦區內，進一步證實了靜息狀態下人腦DMN的存在［8］。

2.2 BOLD-FMRI的FC研究 大腦網絡的功能連通性（FC）是指大腦各區域間相互聯系，可以在血氧水平依賴（BOLD）fMRI 序列的低頻波動中被檢測到的部分［9］。RAYMOND等［10］認為，網絡功能連通性升高是SCD早期的特征，隨著時間的推移，功能連通性逐漸降低。既往研究表明在早期的AD中，丘腦對情景記憶起重要作用。JESSICA等［11］通過縱向研究發現SCD患者中背側前腦島和背內側前額葉皮質間FC較低，可能提示丘腦部分的FC連接減少為SCD患者客觀認知能力下降的一個特征。

2.3 靜息態及任務態FMRI研究 研究發現SCD患者在記憶提取及編碼過程中，右側背外側前額葉皮質活動增強，而右側海馬、扣帶回及枕葉皮質活動減弱。這提示SCD的發生可能是由于在記憶提取或編碼的過程加工錯誤引起的［12］。而既往研究表明，SCD及MCI患者中最先受損的認知功能之一是陳述性記憶，而海馬及鄰近顳葉（MTL）區域輔助情節記憶，提示MTL在MCI及SCD在發展為癡呆的過程中可能發揮關鍵作用［13］。參與不同記憶任務的區域主要集中在默認網絡（DMN），DMN包括了前/后扣帶回，內側前額葉，雙外側顳葉，雙側角回，雙側海馬、丘腦等。提示與正常人相比，SCD患者的DMN連接性增加［14］。一項研究指出SCD患者內側顳葉結構包括雙側海馬周圍和海馬旁皮質以及左側內嗅皮層出現皮質萎縮，但在海馬或其他邊緣系統結構中沒有出現萎縮［15］。LING等［16］研究發現SCD患者右側海馬和右側杏仁核與健康成人相比存在明顯的萎縮，而左側的杏仁核較大，提示杏仁核和海馬體的不對稱性可能是發現早期認知缺陷的一個特別敏感指標。既往研究表明，MCI與左側頂下小葉、右側后扣帶回和雙側楔前葉的活動減少有關，而在左額中回、頂上小葉、島葉和右額下回的活動增強［17］。JEFFREY等研究發現SCD患者在處理回憶任務時，表現出和AD患者類似的海馬失活，可能提示早期的機械性代償機制［18］。

3 SCD的DTI研究進展

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是在擴散加權成像（DWI）的基礎技術上發展而來，是一種非侵入性的檢測技術，可以顯示腦組織中水分子的運動情況，并且顯示大腦白質纖維束的完整情況，而白質（WM）在AD發病進展中起著至關重要的作用，脫髓鞘和軸突退化引起的 WM 微觀結構退化可能為導致大腦內網絡內信息傳遞的障礙的主要因素之一［19］。SELNES等研究發現在SCD患者中，使用DTI測量的內側顳葉的結構連通性在預測認知功能下降方面優于腦脊液生物標記物［20］。既往研究發現在DTI中一些比較常用的指標，如各向異性分數（FA）、各向異性模式（MO）及平均擴散系數（MD），已被證明在早期AD診斷中發揮重要作用［21］。SOUSA等［22］研究發現FA減少反映由于腦微結構損傷（如軸突退化）引起的WM組織紊亂，而MD的增加被認為反映膜完整性的損害。MO反映水分子的擴散，但受到軸突的限制。其優勢在于即使在多個纖維方向的區域也能察覺到細微的WM變化［23］。DYRBA等發現AD和MCI患者的MD顯著升高，FA和MO在廣泛區域包括胼胝體及放射冠前上方顯著降低［24］。MAYO等發現AD患者的FA較低，而MD高于大部分腦區的健康老年人，通過執行功能評分及綜合記憶評分證明AD患者的記憶力及執行能力較差［25］。而WANG等發現在SCD患者中，FA值顯著下降，提示FA值在早期AD診斷中發揮重要作用［26］。RYU等［27］研究發現SCD患者內嗅覺皮質體積縮小，而海馬體積沒有變化，SCD患者的海馬體及內嗅區白質的DTI明顯改變，體現在FA值較低，MD值較高，提示SCD患者中，內嗅區宏觀和微觀結構均發生改變，而海馬只在微觀結構上有變化。XU等［28］通過概率纖維跟蹤算法發現SCD患者在皮質-皮質下大腦區域包括額葉、海馬旁回中有多個白質纖維束存在異常表現。而這些區域的纖維束在既往研究表明和記憶、學習以及集中注意力上存在一定的關系，提示SCD患者中存在白質纖維束的異常。TAO等［29］發現在MCI和SCD患者中，在特定階段都表現出大腦網絡拓撲特性的損傷，但這個指標只能區分aMCI和HC，在區分SCD和HC方面無顯著效果。這表明在WM從SCD逐漸退化aMCI過程中，白質將會緩慢的損害總體。然而目前DTI并不能成為SCD作為臨床前AD的早期標志物，目前研究表明，DTI所發現的細微的白質差異可以幫助識別有輕微認知變化的個體，但不能作為一個獨立的標記物。

4 SCD的MRS研究進展

磁共振波譜成像（MR spectroscopy，MRS）是使用磁共振化學位移等方法檢測局部腦區的N-乙酰天冬氨酸（NAA）、γ-氨基丁酸、膽堿（CHo）、肌酸（CR）、肌醇（mI）等代謝化合物濃度，是一種無創的、反映腦代謝的神經影像方法。既往研究表明，mI/CR比值升高、NAA/CR比值降低可能是SCD或早期AD患者較為早期發生的變化［30-31］。TUMATI等［32］通過研究發現在MCI患者中，NAA被認為是腦功能障礙的最可靠證據。LIM等［33］通過測量MCI患者扣帶回后部的NAA/CR，發現NAA/Cr與瞬時記憶和延遲記憶有明顯的相關性。既往研究［34］提示MCI患者扣帶回的mI/Cr與畫鐘試驗呈顯著負相關。CHENG等［35］通過對照發現MCI患者相對于HC，NAA/mI值較低，且與認知量表評分呈正相關。最近研究，指出MCI患者中Mi濃度和Cho/Cr升高，NAA水平和NAA/mI比值降低。而在AD患者中MI/Cr升高，雙側海馬NAA明顯降低，NAA/Cr明顯降低［36］。研究提示MRS在一定程度上對早期AD及SCD患者中有潛在的臨床診斷價值，在AD的超前診斷中有一定價值。

5 SCD的ASL研究進展

動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）是一種當下受歡迎的非侵入性影像學成像技術，采用動脈血組織中的水分子作為內源性造影劑來量化腦血流量（cerebral blood flow，CBF），現在已經被用來區分MCI/AD和正常人群的一種主要手段［37］。ASL目前根據不同標記方法可以分為連續式ASL、脈沖式 ASL、準連續式 ASL及基于流速式ASL。而與其他成像技術相比，ASL的主要優勢是成本低、簡便、非侵入性、掃描時間短以及可重復性。HAYS等［38］研究發現在SCD患者中雙側后扣帶回、左側顳中回、右側顳下回和胼胝體的CBF較高，其語言記憶功能較好，且患有SCD人群中眼眶額葉皮質的CBF較低，殼核的CBF較高，提示在涉及正常衰老和AD風險的區域，存在區域特異性灌注差異。而既往研究提示SCD患者與aMCI患者具有相似的微結構和血流灌注變化趨勢［39］。最新研究表明在MCI和AD患者中，大腦低灌注主要在后扣帶皮質、楔前葉、雙側頂葉及顳葉區［40］。這提示在SCD轉化為MCI及MCI轉化為AD中，ASL的腦灌注值的改變可以作為提示AD嚴重程度的標志物。以上研究表明，ASL是一種很有前途的替代功能生物標志物的影像學診斷手段，可用于AD的早期診斷。

6 展望

目前，SCD的fMRI研究仍存在不少問題。首先，我國SCD相關研究起步較晚，SCD診斷標準仍未統一，臨床上受醫師及患者主觀影響較大。其次，目前SCD的研究存在樣本量少、橫斷面為主的研究等不足之處。未來可能需要更多更大的樣本量及長期隨訪來提升研究結果的可靠性。通過結合多模態診斷，將神經心理學檢查、腦電圖、生物化學指標、影像學及各種生物、血液標志物對比分析聯合應用可能是未來早期診斷SCD的重要途徑之一。