系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件危險因素的研究進展

秦衛(wèi)紅，廖 香，周 游，譚玉梅

（北海市人民醫(yī)院風濕免疫科，廣西北海 536006）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是臨床中較為常見的一種自身免疫性炎癥性結(jié)締組織疾病，患者多有體質(zhì)量下降、發(fā)熱、蝶形紅斑、盤狀紅斑等臨床癥狀，青年女性群體發(fā)病率較高，若干預(yù)不及時，易導致多系統(tǒng)損害，嚴重時可引起死亡[1-2]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常累及的靶器官為心臟，易發(fā)生心血管事件，其中以冠心病最為常見，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者晚期死亡的重要原因之一，有研究顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件的發(fā)生風險較高，約為30.36%[3-4]。分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件發(fā)生風險因素，對早期預(yù)防、及時診療及預(yù)后評估均有重要的意義。因此，本研究對此展開綜述，以期為臨床診療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡心血管事件發(fā)生的傳統(tǒng)危險因素

1.1 不可改變的危險因素 有研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件風險會隨著年齡的增加而提高[5]。目前心血管疾病家族史、年齡、性別及種族是心血管事件發(fā)生中臨床公認的不可改變的危險因素[6-7]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡多以青年女性為主要發(fā)病群體，若患者既往有冠心病等心血管疾病家族史，其系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病后并發(fā)心血管事件的風險也相應(yīng)提高；同時系統(tǒng)性紅斑狼瘡屬于不可根除的疾病，僅可通過激素藥物等系統(tǒng)治療后達到狼瘡無活動的治療目的，隨著患者年齡增加，發(fā)生心血管事件的概率也相應(yīng)增加；此外，不同種族的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管疾病易感性也有差異，有研究顯示，非洲后裔的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者更易發(fā)生動脈粥樣硬化，引起心血管事件，這可能與該類患者體內(nèi)煙堿代謝緩慢有關(guān)[8]。

1.2 可改變的危險因素

1.2.1 高血壓 高血壓與系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)心血管事件密切相關(guān)[9]。高血壓可加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者頸動脈血管內(nèi)皮功能損傷，增加頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），促進冠狀動脈斑塊形成；系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受激素治療時可增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感度，導致水鈉潴留，引起高血壓，而高血壓可導致血脂異常，促進炎癥因子分泌，導致心血管事件；合并高血壓的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者激素累積劑量過高，可改變血清脂蛋白構(gòu)成，引起動脈粥樣硬化，增加心血管事件發(fā)生風險。

1.2.2 吸煙 吸煙不僅是系統(tǒng)系紅斑狼瘡等自身免疫性疾病發(fā)生免疫反應(yīng)的重要觸發(fā)因素，還是心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素[10]。有研究指出，吸煙者系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生率明顯高于不吸煙者，而有吸煙史的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生心血管事件的風險也明顯高于無吸煙史的患者[11-12]。吸煙會增加狼瘡活動性，提升血清中抗雙鏈DNA抗體水平，解開隱藏表位，觸發(fā)患者體內(nèi)表觀遺傳修飾自身抗原，增加系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生心血管事件的概率。

1.2.3 血脂異常 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者若出現(xiàn)血脂異常多稱為狼瘡模式下的高脂血癥，主要以高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低及總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高為臨床特征[13]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者促動脈粥樣硬化脂質(zhì)譜較為顯著，在患者確診時，其TC、LDL-C水平顯著升高，HDL-C水平顯著降低，首次檢查即可發(fā)現(xiàn)，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者疾病活動度相關(guān)，這種促動脈粥樣硬化脂質(zhì)譜的變化或與炎癥因子介導的脂蛋白酯酶受到抑制有關(guān)[14]。隨著系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者狼瘡活動性的增加，狼瘡模式的高脂血癥會進一步惡化[15]。血脂異常是心血管事件的重要預(yù)測指標之一，當患者TG、TC及LDL-C水平升高，會增加頸動脈IMT值，引起冠狀動脈鈣化，促進冠狀動脈斑塊形成，使血管造影灌注異常，從而提高心血管事件發(fā)生風險。

1.2.4 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（Hcy）是半胱氨酸和蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是心腦血管病變的重要預(yù)測因子，高水平的Hcy可阻滯谷胱甘肽合成，產(chǎn)生過氧化物和超氧化物，損傷血管內(nèi)皮細胞；此外，高水平的Hcy可通過抑制一氧化氮合成，損傷血管內(nèi)皮細胞，增加分泌膠原蛋白，增殖平滑肌細胞，促進聚集血小板活化，引起早期冠狀動脈粥樣硬化，促進冠狀動脈血栓形成[16-17]。

1.2.5 胰島素抵抗 有研究指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生胰島素抵抗的風險明顯高于健康人群[18]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生胰島素抵抗的主要原因或與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）身高、糖皮質(zhì)激素藥物使用及高血壓等相關(guān)，在炎癥因子作用下，可負性影響胰島素信號轉(zhuǎn)導，導致胰島素抵抗，增加心肌灌注不足，形成冠狀動脈硬化。

2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡心血管事件發(fā)生的疾病相關(guān)因素

2.1 疾病持續(xù)時間 除高血壓、吸煙、Hcy等心血管事件發(fā)生的傳統(tǒng)危險因素外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡本身也是心血管事件發(fā)生的獨立因素[19]。有研究指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者患病時間越長，發(fā)生心血管事件的風險越高[20-21]。分析原因，激素藥物治療是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者首選的治療方案，可緩解患者病情，使體內(nèi)炎癥變化趨于穩(wěn)定；但系統(tǒng)性紅斑狼瘡無法根除，經(jīng)系統(tǒng)治療后僅可獲得狼瘡無活動的治療效果，能延緩疾病發(fā)展，延長患者生存周期；然而疾病持續(xù)時間越長，患者激素藥物應(yīng)用療程越長，激素積累量越大，能促進糖異生，引起脂代謝異常，導致脂質(zhì)沉積，促進形成動脈粥樣硬化斑塊，增加心血管事件風險。

2.2 疾病活動度 疾病活動度可增加系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件的發(fā)生風險，通過評估患者疾病活動度，可對患者用藥方案進行調(diào)整，若患者疾病活動度在較短時間內(nèi)達到高峰，需盡快接受較高劑量的激素類藥物干預(yù)，而短時間內(nèi)高劑量激素藥物輸注或引起脂質(zhì)代謝異常，增加動脈粥樣硬化斑塊形成風險，提高心血管事件發(fā)生率[22-23]。

2.3 自身抗體 抗磷脂體是一類自身免疫抗體，常見的抗磷脂抗體主要包括抗β2糖蛋白抗體（β2-GPI）、狼瘡抗凝劑、抗心磷脂抗體，其中抗心磷脂抗體是心血管事件發(fā)生的獨立預(yù)測因素，其水平異常可引起冠狀動脈鈣化，導致心肌灌注不足，并提升抗氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）抗體水平，促進形成冠狀動脈粥樣硬化斑塊，從而引起心血管事件；抗（β2-GPI）與冠狀動脈鈣化密切相關(guān)，其水平異常可引起頸動脈IMT增加，促進冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者表現(xiàn)出較強的（β2-GPI），與冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成有關(guān)，（β2-GPI）可結(jié)合Ox-LDL，形成Ox-LDL/β2-GPI復合物，增加形成泡沫細胞，增高趨化因子及促炎性細胞因子的表達，形成冠狀動脈粥樣硬化斑塊，進一步升高（β2-GPI），最終形成惡性循環(huán)；狼瘡抗凝劑或增加內(nèi)皮細胞間的粘合性，引起血管壁細胞炎癥反應(yīng)，增加血管內(nèi)皮損傷，導致冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成，增加心血管事件發(fā)生風險[24]。

2.4 炎癥細胞因子 有研究指出，炎癥細胞因子可直接參與動脈粥樣硬化形成[25]。心血管事件多因動脈粥樣硬化引起，動脈粥樣硬化本質(zhì)上是一種血管內(nèi)皮功能受損導致的慢性炎癥反應(yīng)，在動脈粥樣硬化病變早期，多以淋巴細胞族群浸潤及單核細胞源性的巨噬細胞為主要特征。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血管內(nèi)皮下的巨噬細胞攝入經(jīng)募集遷移，并通過氧化修飾脂質(zhì)，向載脂泡沫細胞轉(zhuǎn)變，最終形成動脈粥樣硬化斑塊，引起心血管疾病。在動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展晚期，會受到血流動力學、血小板活動化及炎癥活動的影響，發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊去穩(wěn)定化，直至斑塊穩(wěn)定性破潰；動脈粥樣硬化斑塊的易損區(qū)域分泌聚集大量巨噬細胞，減少膠原蛋白合成，導致纖維膜變薄，在基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)物的影響下，動脈粥樣硬化斑塊可發(fā)生侵蝕，刺激引起心血管事件。系統(tǒng)性紅斑狼瘡可釋放大量炎癥細胞因子與介質(zhì)，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血清補體C3及高水平的白細胞計數(shù)均可促進系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生心血管事件，其中C反應(yīng)蛋白（CRP）為非特異性炎癥標志物，其高表達可引起內(nèi)皮功能障礙，導致血管硬化，促進冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成；血清補體C3是巨噬細胞和肝臟合成的一種急性期蛋白，為常見的炎癥標記物，可與細胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，激發(fā)細胞脫顆粒，增強血管通透性，并促進收縮血管平滑肌，引起心血管事件。其他常見的炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素、血管細胞黏附因子等均與冠狀動脈粥樣硬化相關(guān)，也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生心血管事件的潛在危險因素[26]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)存在的炎癥細胞因子會引發(fā)特異性的免疫途徑，如系統(tǒng)性的補體激活劑免疫復合物在靶組織沉積等，均可使血管內(nèi)皮功能下降，導致動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展；系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊相關(guān)信號途徑呈異常狀態(tài)，可增加斑塊內(nèi)皮壞死成分，并引起促炎T細胞表型改變，最終引發(fā)心血管事件。

2.5 治療藥物 目前系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者多采用糖皮質(zhì)激素治療，可緩解疾病發(fā)展，控制疾病活動度，延長生存周期，然而大劑量和用藥持續(xù)時間較長均可增加患者心血管事件的發(fā)生風險，或與糖皮質(zhì)激素大量累積可造成動脈硬化，引起心肌梗死等有關(guān)[27]。此外如硫唑嘌呤等免疫抑制劑在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件發(fā)生中也起到一定預(yù)測作用，也可通過促進頸動脈硬化而引起心血管事件。近年，臨床對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行治療時，多采用甲氨蝶呤，雖有控制疾病活動度的效果，但甲氨蝶呤可提高Hcy水平，而Hcy正是心血管事件發(fā)生的傳統(tǒng)危險因素，若系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清Hcy水平過高，可增加心血管事件發(fā)生率。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者常用的抗瘧藥反而是動脈粥樣硬化斑塊形成的保護因素[28]，可通過降低膽固醇而減少冠狀動脈血栓發(fā)生風險，且抗瘧藥可抑制干擾素分泌，有效減少對血管內(nèi)皮的損傷，降低心血管事件發(fā)生風險。

2.6 合并癥 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在疾病發(fā)生、發(fā)展階段有較多并發(fā)癥， 其中以慢性腎病最為常見，而慢性腎病是冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成的獨立預(yù)測因素[29]，同時也是心血管事件發(fā)生的重要觀察指標之一。有研究指出，腎臟疾病與心血管事件發(fā)生風險密切相關(guān)[30]。狼瘡腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者動脈粥樣硬化加速的重要因素，當患者體內(nèi)的血肌酐水平顯著升高，并明顯檢測到蛋白尿時，提示患者有冠狀動脈鈣化風險，而血管內(nèi)皮損傷程度顯著增加，心血管事件發(fā)生風險提高[31]。有研究指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者骨密度值與頸動脈IMT值及頸動脈測量斑塊呈負相關(guān)[32]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者若合并骨質(zhì)減少癥或骨質(zhì)疏松癥，則骨健康明顯受損，更易發(fā)生動脈鈣化，引起動脈粥樣硬化，促進形成動脈粥樣硬化斑塊。神經(jīng)精神系統(tǒng)受損也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件發(fā)生的主要因素。有研究表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者若合并抑郁癥，會增加心血管事件的發(fā)生風險[33]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者會因為擔心疾病發(fā)展、對治療結(jié)果焦慮等因素產(chǎn)生抑郁情緒，嚴重者可發(fā)生抑郁癥，而抑郁癥又與心血管事件發(fā)生密切相關(guān)。

3 局限和展望

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者早發(fā)心血管事件的風險較高，通過分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件的危險因素，對探索和控制危險因素有關(guān)鍵的作用及重要的臨床價值，可早期識別高危患者，及時給予對癥干預(yù)，降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率，有效保障患者的生命安全，改善預(yù)后。本研究中，在對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件發(fā)生的危險因素進行研究分析時，發(fā)現(xiàn)患者心血管事件發(fā)生、發(fā)展不僅受到傳統(tǒng)心血管事件危險因素影響，還與特異性系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)因素有關(guān)，如激素藥物治療、合并癥、自身抗體因子等。因此，臨床可要求系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者對自身體質(zhì)量進行控制，接受戒煙、戒酒行為要求，按時服用降壓、降脂等藥物，另外，大部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者需盡早服用阿司匹林等藥物以預(yù)防心血管事件發(fā)生。運動是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者首選降血脂、改善血管內(nèi)皮功能的有效措施，可延緩心血管疾病的進一步發(fā)展，在日常生活中，可要求系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行體育運動，重視心、肺訓練，改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的身體機能，有效提高患者生活質(zhì)量。雖然常規(guī)應(yīng)用抗血小板藥物及降壓、降脂治療對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者有額外的心血管收益，但藥物應(yīng)用也造成不同程度的不良反應(yīng)，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者常用的抗瘧藥物雖對心血管有一定保護作用，但對其藥效影響還需進一步評估。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡屬于無法根治的慢性疾病，患者需長期治療，應(yīng)嚴格遵循醫(yī)囑，按時服藥，并定期復檢復查，控制自身血脂、炎癥等細胞因子水平，合理調(diào)整飲食和生活習慣，加強日常體育鍛煉，增強體質(zhì)，避免因血脂、炎癥因子及不良生活習慣導致心血管事件發(fā)生。未來需開展長期、大規(guī)模的臨床研究，深入分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件發(fā)生的機制，探索其發(fā)生的危險因素，研究治療靶點，并對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管事件發(fā)生后的治療手段進行充分評估，減少心血管事件及心血管事件不良結(jié)局的發(fā)生率，改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者預(yù)后，保障患者生命安全及生活質(zhì)量。