血脂異常與子癇前期相關性的研究新進展

張如夢(綜述) ，馮 靜(審校)

(河北省人民醫院產科，河北 石家莊 050031)

子癇前期(preeclampsia，PE)是世界范圍內孕產婦和圍產兒死亡的主要原因之一，導致全世界2%～8%的孕婦產生不良的妊娠結局，而發展中國家的發病率遠高于發達國家，其臨床表現為妊娠20周以后出現以高血壓伴蛋白尿或器官受累為特征的疾病[1]。子癇前期的病因目前還沒有明確，有待進一步的研究，現大眾普遍接受PE的發生發展存在兩個階段:第一階段為亞臨床期，在妊娠早期胎盤滋養細胞侵襲功能不足導致胎盤的淺著床，胎盤缺血缺氧釋放多種胎盤因子，這一階段尚未引起臨床征象，處于代償階段。第二階段為臨床期，即胎盤氧化應激及炎癥反應導致血管內皮的損傷，大量的炎性因子激發母體全身的炎癥反應，全身小動脈痙攣，血管內皮功能障礙，此階段可伴有高血壓、尿蛋白、肝腎功能等全身多器官的損害，處于失代償階段。Michalczyk等[2]研究表明PE的發病可能與母胎界面免疫失衡、單核吞噬系統濃度和活性異常、血管生成因子和抗血管生成因子水平改變、氧化應激、炎性小體引起的炎癥反應減弱血管內皮損傷等相關。Ives等[3]研究表明PE發病的病理生理機制可能與短期及長期心血管疾病之間存在明顯的聯系。其中血管內皮的損傷被認為是PE發病的中心環節，大量的研究證實PE患者較健康孕婦血脂水平存在明顯異常，主要表現為血清三酰甘油(triglyceride,TG)、血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)升高，高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)降低，這些血脂代謝指標的改變均可造成血管內皮的功能障礙，引起炎癥反應，增強氧化應激，進而導致PE的發生[4]。Reijnders等[5]的一項動物實驗也證實成功建立了PE模型的小鼠在孕早期存在血脂水平升高，并表明血脂異常和炎性因子共同改變母胎界面的微環境可能是PE發病機制的基礎。現將近幾年PE與血脂水平異常的相關性研究進行綜述。

1 正常孕婦的血脂水平

血脂是血清中TC、TG和類脂等的總稱，而和臨床密切相關的主要為TC和TG，是維持人體生存的必需物質。妊娠期為了適應胎兒各個階段的生長發育，體內的每個系統都發生著改變，血脂各項指標含量的增加是整個妊娠期孕婦能量儲備及產后恢復泌乳的的必要條件。Jiang等[6]早年的研究表明，隨著孕周的增加，孕婦的血脂水平逐漸升高，其中TG含量增加最明顯，其次是TC和LDL。在孕早期與孕中期相比孕晚期HDL水平略有下降。LDL由TG水解而來，是血液中TC含量最多的脂蛋白，主要將TC運送至外周組織。HDL由肝臟和小腸合成，是顆粒最小的脂蛋白，主要將TC運回肝臟進行再循環或以膽酸的形式排泄。Jin等[7]研究顯示，隨著胎兒生長發育，孕中晚期對母體營養要求的增加，其血脂的增長幅度明顯大于孕早期。并在足月分娩前達到高峰，分娩后逐漸下降至正常水平。TG、TC及LDL的水平增加與PE發病風險相關，較高HDL為PE的保護因素。而正常孕婦各個孕期的血脂水平目前仍然參考著正常成人的血脂標準。國內研究學者通過檢測3 200名健康孕婦在妊娠早、中及晚期時的血脂水平建立參考值區間，結果表明在14～20周、24～28周、37～40周的TG分別為0.7～3.9、1.7～6.3及1.6～8.1 mmol/L，TC分別為3.3～6.9、4.3～8.3及4.3～8.7 mmol/L，HDL分別為0.8～1.8、1.0～2.1及1.0～2.1 mmol/L，LDL分別為2.1～4.5、2.7～5.1及2.6～5.2 mmol/L，各指標隨妊娠進展出現不同程度的生理性升高；LDL/HDL比值分別為2.3～3.1、2.2～2.9及2.1～3.0，呈逐漸下降的趨勢。但是目前對于妊娠期婦女血脂參考范圍及其高脂血癥的診斷標準尚未有明確的定義。Farias等[8]的一項前瞻性研究表明，正常妊娠孕婦血脂水平異常的原因可能和Leptin基因多態性(rs7799039;G2548A)相關，其瘦素SNP(G2548A)為AA基因型的女性妊娠各個時期血脂的濃度均高于AG及GG基因型。

2 PE患者的血脂水平變化

雖然正常的妊娠女性的血脂水平較非妊娠女性有所增加，但是PE患者妊娠各個時期血脂水平增加的幅度明顯大于正常妊娠女性，其中TC、TG、LDL水平增加明顯高于正常孕婦；HDL水平明顯低于正常孕婦[6]。林楠等[9]比較了272例PE患者與300例正常孕婦在孕早期的血脂水平，發現PE組TG、LDL、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)、動脈粥樣硬化指數(atherosclerosis index,AI)、TC/HDL、TG/HDL、LDL/HDL及ApoB/載脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)均明顯高于正常孕婦，且利用ROC曲線確定TG/HDL對PE有預測價值。吳兆晴等[10]檢測PE患者和正常孕婦孕中期的血脂水平發現TG、載脂蛋白AI、載脂蛋白B、尿酸均高于正常孕婦。并表明在孕中期TG與BMI聯合可以作為妊娠期高血壓疾病的早期篩查指標。白月婷等[11]探討孕晚期PE的血脂水平變化發現與正常妊娠女性相比，其血清TG、TC、LDL均升高、HDL下降。另外Hajar Sharami等[12]發現在妊娠前血脂水平異常的女性與血脂正常的女性相比PE的發病率更高，且隨著胎齡的增加，各項血脂指標均有明顯的升高。PE血脂異常已經得到了大量研究的證實，近幾年許多學者開始研究其血脂水平改變與病情嚴重程度及各個亞型的關系。邵余萍等[13]比較了妊娠晚期PE不同發病類型患者血脂指標的變化，發現血脂代謝異常與早發型重度PE的發病密切相關，且表示檢測孕晚期TC、TG、LDL水平具有預測意義。

3 血脂異常引起PE可能的機制

PE是一種可能造成機體多器官多系統損傷的動態性疾病，病情呈持續性進展常會導致母胎嚴重并發癥，如子癇、胎兒生長受限、早產、胎盤早剝、新生兒死亡[14]。大量研究表明血脂異常與PE的發生發展有關，其作用機制可能和血管內皮功能障礙、氧化應激增加及母體炎癥水平有關。早于1990年就有學者提出PE的發病及其多器官受累的現象與血管內皮細胞功能障礙密切相關。Wojcik-Baszko等[15]通過分析脂質組學領域的研究，確定PE患者血液、胎盤、合體滋養層微泡和臍帶動脈的特定脂質譜，發現早期妊娠血脂異常增加PE發病風險；脂質的氧化可以誘導血小板聚集到內皮，參與炎癥反應。并且PE患者體內的脂蛋白脂酶活性存在異常，脂解活性更強，游離脂肪酸易被血管內皮細胞吸收并酯化成TG，造成TG的堆積，而TG在內皮細胞的集聚，可引發前列腺素和一氧化氮釋放減少，從而導致內皮功能障礙。Chen等[16]研究表明，由缺氧誘導的PE小鼠胎盤中存在著明顯的高水平氧化應激、血脂及尿蛋白，并存在線粒體功能障礙。在增加線粒體功能后，氧化應激水平下降且顯著降低了血脂及尿蛋白水平。由此證明PE中血脂異常和氧化應激存在著某種聯系。Barrett等[17]研究發現PE患者母體及嬰兒臍帶血脂異常，TG、TC和LDL含量高，HDL含量低，且發現母體中氧化應激增加和內皮功能障礙與體內脂質增加相關；同時表明與脂質代謝基因，脂蛋白脂肪酶(lipoprotein Lipase，LPL)、載脂蛋白E(apolipoprotein，ApoE)和長鏈3-羥酰基-CoA脫氫酶(long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase，LCHAD)也有一定的聯系。Reijnders等[5]的一項動物實驗表明，妊娠前大鼠體內脂質水平異常更易患PE，且妊娠過程中明顯大于正常妊娠大鼠脂質水平升高幅度，其發病的機制可能和母胎界面的炎癥水平有關。

4 PE血脂異常的治療方法

PE目前的預防及治療主要是包括對年齡≥40歲、PE病史、抗磷脂抗體陽性、高血壓、慢性腎炎、糖尿病或遺傳性血栓形成、初次產檢體重指數(body mass index,BMI)≥35、PE家族史等高危因素的患者提出適度鍛煉，合理飲食等改變生活方式的治療，或者在孕早期給予阿司匹林及鈣片預防治療，而孕中晚期出現臨床表現的患者主要是降壓、解痙、鎮靜等對癥治療，而現在唯一最有效的治療方式仍為終止妊娠[18]。

大多數的研究證實PE患者存在著血脂異常，這給通過干預孕期的血脂來預防及治療PE提供了理論的基礎。根據中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[19]，中國正常成人高脂血癥的診斷標準為TG≥2.3 mmol/L，TC≥6.2 mmol/L。而廣泛的血脂異常也包括低HDL血癥及高LDL血癥在內的各種血脂異常情況。對于沒有動脈粥樣硬化性心血管疾病危險程度的人群提出控制飲食及改善生活方式的降低血脂。而有動脈粥樣硬化性心血管疾病低中危的人群建議治療達標值LDL<3.4 mmol/L，非HDL<4.1 mmol/L；高危人群LDL<2.6 mmol/L，非HDL<3.4 mmol/L；極高危人群LDL<1.8 mmol/L，非HDL<2.6 mmol/L。主要的降脂藥物包括他汀類、貝特類、TC吸收抑制劑、膽螯合劑、煙酸類及其他新型調脂藥物。臨床上首選的降脂藥物為他汀類藥物，但合理使用他汀類藥物存在爭議。

孕婦作為特殊的人群，由于血脂異常會增加不良妊娠結局的風險，且與孕前的血脂密切相關，建議在備孕期半年檢測一次血脂各項指標，血脂異常的女性可聯合降脂藥物控制血脂在正常的水平，備孕前3個月停止除膽酸螯合劑以外的調脂藥物治療：他汀類藥物建議停藥3個月后妊娠；煙酸類、依折麥布建議至少停藥4周后再妊娠[20]。Mudd等[21]研究表明，當TC<5.12 mmol/L，TG<1.54 mmol/L時可認為孕婦血脂偏低；而TC≥6.59 mmoL/L，TG>2.45 mmol/L時均可認為妊娠期孕婦血脂偏高。但是臨床上應用于診斷妊娠期血脂代謝異常均未有統一的診斷標準。仍舊按照中國正常成人的血脂異常診斷標準。當孕婦血脂水平達到高脂血癥的診斷時其主要的降脂方式為生活方式的干預及藥物干預。

4.1生活方式干預 主要為控制體重、適當運動、戒煙禁酒。對于孕前體重BMI≤24.9，推薦孕期增長12.5 kg，對于BMI>24.9的孕婦，建議孕期增長小于11.5 kg[18]。妊娠期高脂血癥的孕婦，適當減少減少每日的食物總量，其中碳水化合物的總占比不超過總能量60%，并且維持每日不少于30 min的中等強度運動[19]。煙草和酒精對胚胎發育均有明顯的不良影響，可能會導致胎兒生長遲緩，中樞神經發育不良等，在妊娠期嚴格戒煙禁酒。

4.2藥物干預 高脂血癥會增加PE、妊娠期糖尿病、早產、胎膜早破、產后出血、肝內膽汁淤積癥等不良妊娠結局的發生，且對于母親后代有進行性動脈粥樣硬化的風險[22]。對于妊娠期女性，高脂血癥合并急性胰腺炎對孕婦及圍產兒均有致命性，有研究表明當TG>5.65 mmol/L時，會增加高TG型急性胰腺炎的發生率，當合并急性胰腺炎時可聯合使用降脂藥物。但是適用于妊娠期女性降脂藥物非常有限，臨床上使用的最多的是膽汁酸螯合劑和ω-3脂肪酸降低血脂;其中吉非貝齊或非諾貝特雖然被美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)歸為C類藥物，但國外的臨床上仍有用來降低血脂的案例，而近幾年基因治療和血漿置換治療成為妊娠期高脂血癥合并急性胰腺炎主要方法[23]。其他藥物均未在臨床上使用原因是研究發現大多數的降脂藥物對肝腎功能有輕微的損害甚至造成胎兒致畸。由于PE患者中高脂血癥嚴重影響著母兒的健康超過其降脂藥物帶來的危害，貝特類及他汀類藥物在PE的降脂治療中的研究成為近幾年的熱點。

貝特類藥物通過抑制乙酰輔酶A還原酶,降低TG的合成,刺激脂蛋白脂酶、載脂蛋白AI和載脂蛋白AⅡ基因的表達,增加肝臟LDL受體和血清HDL含量,去除血液循環中的富含TG的脂蛋白、降低TG。由于其可能會導致肝腎功能損害及肌病等不良反應而被禁用于妊娠期及哺乳期。而Sunman等[24]報道的臨床病例中一女性應用貝特類藥物治療1年，在妊娠8周后才發現懷孕，即從受精開始就將胚胎暴露于非諾貝特。結果發現非諾貝特并未對發育中的胚胎外形、骨骼和內臟造成明顯的損害。Whitten等[25]報道的一項孕晚期女性TG血癥合并嚴重胰腺炎的病例中，用飲食，運動等保守治療的方法難以控制高TG血癥相關性胰腺炎的情況下，使用非諾貝特很好的降低了血脂并且避免了妊娠期間胰腺炎的復發，而胎兒也沒有出現畸形及器官的損害。進一步的證實了貝特類藥物在妊娠期使用的安全性。

他汀類藥物在20世紀80年代因在動物實驗中存在致胎兒畸形及影響胎兒發育的情況，被FDA列為妊娠期X類藥物，禁止在妊娠期使用。但是近幾年國內外很多動物實驗表明普伐他汀對孕鼠及胎鼠有保護作用無胚胎毒性。Karalis等[26]一項系統評價中表明妊娠期先天性異常與他汀類藥物的使用沒有明確的關系，認為他汀類藥物對胎兒不會致畸。Botha等[27]對患有純合子家族性高膽固醇血癥的妊娠女性，給予他汀類藥物降脂治療，結果表明母親和胎兒均是安全的，其并發癥和健康妊娠女性相比差異無統計學意義，對于具有高危因素的孕產婦，他汀類藥物可作為降低血脂的藥物。

除了他汀類藥物預防治療，還有研究發現補充維生素類可以降低PE的血脂水平。米陽等[28]比較200例PE與200例正常孕婦發現維生素A、E水平與PE呈負相關性。PE患者孕期及時補充維生素A、E，可顯著改善血脂指標水平，進而有效降低孕婦PE，早產及妊娠期糖尿病等的發生率。于華鵬等[29]治療126例PE的患者，研究組在相同的治療上加入維生素D輔助干預治療，結果表明輔助維生素D干預治療有助于降低PE孕婦血脂水平,減少子癇的發生及胎盤早剝，胎兒生長受限等并發癥的發生。

5 總 結

PE的病因及其發病機制目前仍然知之甚少，大量的研究表明血脂異常與PE的發生發展密切相關，其作用機制可能與血管內皮的損傷，加重母胎界面氧化應激及炎癥反應有關，目前妊娠期血脂異常與PE的發生及病情的嚴重程度之間的關系尚沒有確切的證據，貝特類及他汀類藥物應用在妊娠期的安全性有待進一步明確，微量元素的補充對血脂的影響，也需要大量的臨床樣本加以驗證。但對妊娠前及妊娠后脂質代謝異常的孕婦進行干預，降低其血脂的水平，對預防PE及產后高血壓的發生具有積極意義。也為PE的發病機制、早期發現及預防治療提供新的思路。