HEOS結合重組人生長激素對中重度宮腔粘連患者CTGF、PDGF、IGF–1表達的影響

徐學麟 張永妍

寧波大學醫學院附屬醫院婦產科，浙江寧波 315000

宮腔粘連是臨床上常見的因子宮內膜損傷而導致宮腔閉塞的婦科疾病，臨床表現為月經減少、無月經、不孕不育等，嚴重威脅女性生殖健康[1]。目前臨床治療多采用宮腔鏡直視下宮腔粘連分離術。既往報道稱，宮腔鏡操作系統（hysteroscopy endo–operative system，HEOS）冷刀技術使用3mm 微型鉗，在分離宮腔粘連方面效果顯著，且可最大限度保護正常子宮內膜[2]。研究顯示，重組人生長激素具有增加子宮內膜厚度、預防宮腔粘連復發的作用[3]。因此，本研究使用HEOS 結合重組人生長激素治療中重度宮腔粘連患者并探究其療效，為臨床治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2022 年1 月寧波大學醫學院附屬醫院收治的120 例中重度宮腔粘連患者，根據隨機數字表法將其分為對照組和研究組，每組各60 例。納入標準：符合《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》[4]中的中重度宮腔粘連診斷標準，且經宮腔鏡確診，基礎激素值處于正常范圍，近4 周未行疾病相關治療。排除標準：合并心、肝、腎等臟器嚴重衰竭者；合并惡性腫瘤者；合并子宮內膜息肉、子宮肌瘤者；先天性子宮發育畸形者。所有患者均自愿參與本研究，患者及家屬均知情同意，本研究經寧波大學醫學院附屬醫院倫理委員會批準（批件號：180412XXL）。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法

兩組患者均給予HEOS 冷刀系統治療，選擇患者月經結束3～7d 內手術，術前12h 在陰道內放置米索前列醇400μg 軟化宮頸。所有手術及麻醉均在B超監視下由同一術者進行。患者膀胱截石位，外陰、宮頸、陰道消毒，宮頸擴張器擴張宮腔至9 號，膨宮壓力80～120mmHg（1mmHg=0.133kPa），流速150～300ml/min。檢查宮腔粘連位置，并對宮頸管和宮腔形態進行觀察。擴張后的宮腔置入HEOS，操作孔置入微型剪，逐一剪除宮體部至宮底部粘連，如出現堅硬大片粘連，通過剪刀剪除粘連帶，直至分離至宮底部。術后均行常規抗感染治療。研究組患者在HEOS 治療后皮下注射重組人生長激素[批準文號：國藥準字S20063010，生產單位：安徽安科生物工程（集團）股份有限公司，規格：4.5U/1.5mg/支]4.5U，1 次/d，連續治療14d。

1.3 指標觀察

①根據美國生育學會（American Fertility Society，AFS）評分標準評定兩組患者的宮腔粘連狀況，評價內容包括粘連范圍、粘連性質、月經類型，并依據內容進行具體量化評分，每項最高得分4 分，總分為各項得分相加之和，分值越高表明患者疾病越嚴重。②于患者治療前后月經周期的黃體中期行超聲檢查，評價內膜容積、內膜厚度、內膜下血流。③分別于治療前后采集患者空腹靜脈血2ml，使用酶標儀測定血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤壞死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、基質金屬蛋白酶–9（matrix metalloproteinase–9，MMP–9）、轉化生長因子–β1（transforming growth factor–β1，TGF–β1）水平以評價患者內膜損傷情況，測定結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、血小板衍生生長因子（platelet–derived growth factor，PDGF）、胰島素樣生長因子1（insulin–like growth factor 1，IGF–1）水平以評價患者的內膜纖維化程度。④統計兩組患者治療期間的不良事件發生情況，包括陰道流血、感染、乳房脹感等。⑤治療后通過復查宮腔鏡判定療效。痊愈：宮腔內膜表面光滑，兩側輸卵管開口清晰可見，且形態正常，月經量恢復正常水平且臨床癥狀基本改善；有效：宮腔增大，宮腔有部分粘連，月經量逐漸恢復，少于正常月經量，臨床癥狀改善效果明顯；無效：宮腔仍有粘連，且沒有改善效果，無月經，甚至臨床癥狀有所加重。總有效率=（痊愈例數＋有效例數）/總例數×100%。⑥治療后對兩組痊愈患者進行為期3 個月的隨訪，統計痊愈患者治療后3 個月的復發率。

1.4 統計學方法

使用SPSS 22.0 軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（）描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料采用例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的AFS 評分比較

治療前，兩組患者的AFS 評分比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的AFS 評分均顯著低于本組治療前，且研究組患者的AFS 評分顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的AFS 評分比較（，分）

表2 兩組患者治療前后的AFS 評分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組患者治療前后的超聲指標比較

治療前，兩組患者的超聲指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的超聲指標均高于本組治療前，且研究組患者的超聲指標均顯著高于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后的超聲指標比較（）

表3 兩組患者治療前后的超聲指標比較（）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療前后的子宮內膜修復因子表達比較

治療前，兩組患者的VEGF、MMP–9、TNF–α、TGF–β1 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的MMP–9 水平均高于本組治療前，VEGF、TNF–α、TGF–β1 水平均低于本組治療前（P<0.05）；研究組患者的MMP–9 水平顯著高于對照組，VEGF、TNF–α、TGF–β1 水平均顯著低于對照組（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后的子宮內膜修復因子表達比較（）

表4 兩組患者治療前后的子宮內膜修復因子表達比較（）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.4 兩組患者治療前后的CTGF、PDGF、IGF–1 水平比較

治療前，兩組患者的CTGF、PDGF、IGF–1 水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的CTGF、PDGF、IGF–1 水平均低于本組治療前，且研究組患者的上述指標均顯著低于對照組（P<0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后的CTGF、PDGF、IGF–1 水平比較（，μg/L）

表5 兩組患者治療前后的CTGF、PDGF、IGF–1 水平比較（，μg/L）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.5 兩組患者治療期間的不良事件比較

研究組患者的不良事件總發生率略高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05），見表6。

表6 兩組患者治療期間的不良事件比較[n（%）]

2.6 兩組患者的總有效率比較

研究組患者的總有效率顯著高于對照組（P<0.05），見表7。

表7 兩組患者的總有效率比較[n（%）]

2.7 兩組痊愈患者治療后3 個月的復發率比較

研究組痊愈患者治療后3 個月的復發率顯著低于對照組（P<0.05），見表8。

表8 兩組痊愈患者治療后3 個月的復發率比較[n（%）]

3 討論

宮腔內手術和子宮內膜病變均可損傷子宮內膜，從而形成子宮內膜粘連，子宮內膜的粘連范圍與粘連程度均可影響子宮內膜的容受性，影響生殖健康[5]。

目前，宮腔粘連的治療多以手術為主，包括機械分離和電切分離，其中電切分離方案在分離過程中產生的熱效應不可避免地對子宮內膜造成損傷，從而影響患者的生育功能[6]。而機械分離方案通過傳統的宮腔鏡僅能置入約1mm 的軟性微型鉗，其操作性和力量傳導性較差，手術時間較長，無法單純使用此方案分離宮腔粘連[7]。HEOS 屬新型操作系統，其將傳統的直鏡視野系統轉變為平行視野系統，在一定程度上擴大器械操作空間，方便醫生靈活操作器械，與常規宮腔鏡相比，HEOS 可避免子宮內膜的熱損傷[8]。HEOS 冷刀系統可置入3mm 的硬性手術剪，在剪切粘連部分時避免電切手術產生的熱效應對子宮內膜造成損傷，且HEOS 冷刀系統在術中的操作性、力量傳導性均較好，可縮短手術時間，所使用的器械為冷切器械、雙極電鉤，可在一定程度上降低子宮穿孔發生風險[9]。研究指出，重組人生長激素可提高子宮內膜血液循環及增加雌孕激素受體敏感性，可促進內皮細胞有絲分裂和顆粒細胞分泌雌孕激素促進內膜增長[10,11]。何琪等[12]研究發現，加用重組人生長激素治療的患者宮腔粘連復發率處于較低水平。本研究為最大限度促進患者疾病恢復，預防復發，使用HEOS 結合重組人生長激素治療，結果顯示，使用二者聯合的患者各項指標改善更顯著，且復發率較低，與上述研究結果相似。

研究顯示，在宮腔粘連過程中內膜修復相關指標水平異常，在內膜損傷過程中TNF–α、TGF–β1、VEGF 等合成分泌增加與組織損傷和修復有關，且促進內膜纖維化[13-15]。MMP–9 在宮腔粘連過程中表達降低，其降低可抑制纖維蛋白合成，促使胞外基質沉積，進而導致內膜纖維化[16]。本研究結果顯示，治療后兩組患者的VEGF、TNF–α、TGF–β1水平降低，而MMP–9 水平升高，且研究組患者的上述指標改善更為明顯，說明HEOS 結合重組人生長激素修復宮腔粘連所致的內膜損傷效果更為理想。

另有報道稱，子宮內膜基底層損傷后，內膜功能層對增生的修復能力明顯減弱，而纖維細胞活性提高，此時纖維增生，最終形成宮腔粘連，在此過程中CTGF、PDGF、IGF–1 發揮著重要的作用[17,18]。CTGF、PDGF 均對成纖維細胞的增生具有促進作用，可促使膠原沉積而加重粘連程度[19,20]。IGF–1 對膠原纖維的合成和分泌具有促進作用，與CTGF、PDGF作用相似，可增加成纖維細胞活性，但IGF–1 除上述作用外還可抑制MMP–9 水平升高，加重內膜纖維化[21]。本研究結果發現，上述指標在治療后水平均降低，且研究組更為明顯，提示HEOS 結合重組人生長激素對內膜纖維化的抑制作用較單純行HEOS治療效果更優。

綜上所述，HEOS 結合重組人生長激素可降低中重度宮腔粘連患者的CTGF、PDGF、IGF–1 水平，抑制內膜纖維化，降低治療后復發率，效果理想。