成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子9、神經(jīng)肽Y與雙相情感障礙的關(guān)系

黃 磊 鄭春美 龐盧偉 趙云飛 蔣海潮 馮 虹

紹興市第七人民醫(yī)院精神科，浙江紹興 312000

雙相情感障礙是一種慢性精神健康障礙疾病，發(fā)病率高達(dá)1%～4%，且預(yù)后與發(fā)病年齡密切相關(guān)[1,2]。當(dāng)前雙相情感障礙診斷分類系統(tǒng)中常使用癥狀數(shù)量和特征來(lái)描述疾病，主要根據(jù)閾值標(biāo)準(zhǔn)對(duì)個(gè)體進(jìn)行分類[3]。盡管雙相情感障礙的診斷方法已較為成熟，但仍有部分誤診情況發(fā)生，因此雙相情感障礙迫切需要輔助診斷方法。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子9（fibroblast growth factor 9，F(xiàn)GF9）屬于FGF 家族成員，其家族部分成員在精神分裂等相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[4,5]。神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一種由36 個(gè)氨基酸組成的小蛋白樣分子，廣泛表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，可通過(guò)與受體結(jié)合參與多種生理過(guò)程[6]。研究表明，NPY 可通過(guò)與基因–環(huán)境相互作用，進(jìn)而在焦慮相關(guān)行為中發(fā)揮重要作用[7]。本研究旨在探究FGF9、NPY 在雙相情感障礙患者中的表達(dá)情況及臨床意義，以期為診斷和評(píng)估疾病進(jìn)展提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇2019 年2 月至2022 年2 月于紹興市第七人民醫(yī)院治療的94 例雙相情感障礙患者納入觀察組，男50 例，女44 例，平均年齡（33.17±9.46）歲，其中抑郁發(fā)作26 例（抑郁發(fā)作組），躁狂發(fā)作25 例（躁狂發(fā)作組），混合發(fā)作43 例（混合發(fā)作組）；另選擇同期健康體檢者90 例納入對(duì)照組，男48 例，女42 例，平均年齡（32.64±9.82）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①雙相情感障礙患者符合2018 版診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類[8]，且經(jīng)漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分、楊氏躁狂狀態(tài)評(píng)定量表（Young mania rating scale，YMRS）評(píng)分評(píng)估；②臨床資料記錄完整者；③入院前未行神經(jīng)外科相關(guān)手術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神分裂、認(rèn)知功能障礙、邊緣型人格障礙者；②伴有精神發(fā)育遲緩或有暴力傾向者；③有藥物或煙酒濫用者；④近1 個(gè)月內(nèi)有抗精神藥物服用史者；⑤因器質(zhì)性精神障礙（顱外傷）或精神活性物質(zhì)所致抑郁及躁狂者。所有患者均知情同意，本研究獲紹興市第七人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2018–003–01）。

1.2 方法

1.2.1 血清FGF9、NPY 水平檢測(cè) 收集觀察組患者入組24h 內(nèi)及健康體檢者體檢時(shí)外周靜脈血置于干燥離心管中，室溫靜置30min，2500轉(zhuǎn)/min離心15min后收集上層血清，置于?80℃。取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清FGF9（試劑盒購(gòu)自上海酶研生物科技有限公司，貨號(hào)：EK–H10493）、NPY（試劑盒購(gòu)自北京博沃爾斯生物科技有限公司，貨號(hào)：EK–H11491）水平，嚴(yán)格按照檢測(cè)試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作。

1.2.2 HAMD 評(píng)分、YMRS 評(píng)分 HAMD 評(píng)分采用24 項(xiàng)版本[9]。5 級(jí)評(píng)分項(xiàng)目為無(wú)（0 分）、輕度（1分）、中度（2 分）、重度（3 分）、很重（4 分）；3 級(jí)評(píng)分項(xiàng)目為無(wú)（0 分）、輕度～中度（1 分）、重度（2 分）。評(píng)分內(nèi)容包括抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難、睡眠不深、早醒、工作和興趣、遲緩、激越、精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、全身癥狀、性癥狀、疑病、體重減輕、自知力、日夜變化、人格解體或現(xiàn)實(shí)解體、偏執(zhí)癥狀、強(qiáng)迫癥狀、能力減退感、絕望感、自卑感，總分76 分。低于8分，無(wú)抑郁；8～20 分，輕度抑郁；21～35 分，中度抑郁；35 分及以上，嚴(yán)重抑郁。YMRS 評(píng)分[10]共11個(gè)條目，包括心境高漲、活動(dòng)精力增加、性興趣、睡眠、易激怒、語(yǔ)言速度與數(shù)量、語(yǔ)言思維形式障礙、思維內(nèi)容、破壞、攻擊行為、外表、自知力，總分60 分。低于5 分，無(wú)躁狂；6～12 分，輕度躁狂；13～19 分，中度躁狂；20～29 分，重度躁狂；30 分及以上，嚴(yán)重躁狂。評(píng)分均由同一名精神科醫(yī)生評(píng)估。

1.2.3 資料收集 收集兩組研究對(duì)象的臨床資料，主要包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、受教育年限及婚姻狀況、HAMD 評(píng)分、YMRS 評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK–q檢驗(yàn)；采用Pearson 相關(guān)分析探討血清FGF9、NPY 水平與HAMD 評(píng)分、YMRS 評(píng)分的相關(guān)性；繪制受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線）分析血清FGF9、NPY水平對(duì)雙相情感障礙的診斷效能，采用Z檢驗(yàn)比較曲線下面積（area under curve，AUC）。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象的臨床資料比較

兩組研究對(duì)象的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、受教育年限及婚姻狀況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組研究對(duì)象的臨床資料比較

2.2 兩組研究對(duì)象的血清FGF9、NPY 水平比較

觀察組患者的血清FGF9 水平顯著高于對(duì)照組，NPY 水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組研究對(duì)象的血清FGF9、NPY 水平比較（）

表2 兩組研究對(duì)象的血清FGF9、NPY 水平比較（）

2.3 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平比較

混合發(fā)作組患者的血清FGF9 水平顯著高于躁狂發(fā)作組和抑郁發(fā)作組，NPY 水平顯著低于躁狂發(fā)作組和抑郁發(fā)作組（P<0.05）。躁狂發(fā)作組患者的血清FGF9 水平顯著高于抑郁發(fā)作組，NPY 水平顯著低于抑郁發(fā)作組（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平比較（）

表3 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平比較（）

注：與抑郁發(fā)作組比較，*P<0.05；與躁狂發(fā)作組比較，#P<0.05

2.4 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平與HAMD 評(píng)分、YMRS 評(píng)分的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合發(fā)作雙相情感障礙患者的血清FGF9 水平與HAMD 評(píng)分、YMRS 評(píng)分均呈正相關(guān)（P<0.05），NPY 水平與HAMD 評(píng)分、YMRS 評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平與HAMD 評(píng)分、YMRS 評(píng)分的相關(guān)性

2.5 血清FGF9、NPY 水平對(duì)雙相情感障礙的診斷效能

ROC 曲線結(jié)果顯示，血清FGF9、NPY 水平及二者聯(lián)合診斷雙相情感障礙的AUC 分別為0.846（95%CI0.790～0.901）、0.811（95%CI0.750～0.871）、0.920（95%CI0.883～0.957），聯(lián)合診斷的AUC 高于FGF9、NPY 單獨(dú)診斷（Z=2.187、2.998，P<0.05），敏感度分別為68.1%、76.6%、76.7%，特異性分別為90.0%、73.3%、93.3%，F(xiàn)GF9、NPY 截?cái)嘀捣謩e為221.79ng/ml、7.00μmol/L，見(jiàn)圖1。

圖1 血清FGF9、NPY 水平診斷雙相情感 障礙的ROC 曲線

3 討論

雙相情感障礙主要包括抑郁和躁狂，以情緒和活動(dòng)水平發(fā)生間歇性改變?yōu)樘卣鳎徽J(rèn)為是一種偶發(fā)性疾病[11]。雙相情感障礙患者在兩次情緒發(fā)作之間會(huì)經(jīng)歷一段時(shí)間的健康期，但大多數(shù)患者在一次重大情緒發(fā)作后無(wú)法完全恢復(fù)病前功能[12,13]。雙相情感障礙是最易致殘的疾病之一，其自殺風(fēng)險(xiǎn)相較于其他精神障礙患者更高，嚴(yán)重影響患者的就業(yè)、財(cái)務(wù)運(yùn)作及社會(huì)互動(dòng)[14,15]。

FGF 是一類維持細(xì)胞存活及促進(jìn)有絲分裂的生長(zhǎng)因子，其家族成員是維持和修復(fù)大腦發(fā)育的關(guān)鍵信號(hào)分子，它們可影響髓鞘細(xì)胞和軸突間的交流[16]。FGF9 是一種典型的FGF，廣泛分泌于細(xì)胞外，可通過(guò)旁分泌及自分泌的方式與細(xì)胞表面的相關(guān)受體相互作用[17,18]。然而目前FGF9 在抑郁等行為中的神經(jīng)生理學(xué)調(diào)控作用仍未得到充分解析。Wang 等[19]在抑郁小鼠模型中觀察到血漿及海馬組織中FGF9 水平顯著升高。本研究結(jié)果顯示，雙相情感障礙患者的血清FGF9 表達(dá)水平升高，其表達(dá)趨勢(shì)與既往文獻(xiàn)一致[5,19]。此外，抑郁發(fā)作患者、躁狂發(fā)作患者和混合發(fā)作患者的血清FGF9 水平依次升高，提示FGF9 可能參與雙相情感障礙的發(fā)生和發(fā)展，且血清FGF9 水平檢測(cè)可能對(duì)評(píng)估雙相情感障礙患者的疾病進(jìn)展有重要作用。基于既往文獻(xiàn)中FGF9 的相關(guān)機(jī)制[5]，推測(cè)疾病發(fā)展初期，部分患者局部炎性反應(yīng)增加，F(xiàn)GF9水平上升并介導(dǎo)多個(gè)促炎趨化因子表達(dá)，進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)，最終通過(guò)抑制髓鞘形成介導(dǎo)疾病的發(fā)生發(fā)展，而血–腦脊液屏障損傷使得血清FGF9 水平升高。此外，F(xiàn)GF9 可通過(guò)與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，啟動(dòng)下游多個(gè)信號(hào)通路，調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化和存活，參與雙相情感障礙病理機(jī)制。目前關(guān)于FGF9 在躁狂發(fā)作中的作用研究較少，Tun?el 等[20]研究顯示，F(xiàn)GF2 作為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在躁狂發(fā)作患者中的水平顯著增加，且與腦神經(jīng)可塑性有關(guān)。據(jù)此推測(cè)FGF9 表達(dá)水平升高后，可能通過(guò)影響腦神經(jīng)可塑性參與躁狂發(fā)作，其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

NPY 是一種廣泛表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，不僅參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)、記憶等多種生物行為，還可作為下丘腦激素參與調(diào)節(jié)焦慮和抑郁[21,22]。康燕霞等[23]研究顯示，抑郁癥患者經(jīng)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療4 周后，HAMD 評(píng)分下降的同時(shí)血清NPY 水平顯著升高。本研究結(jié)果顯示，雙相情感障礙患者血清NPY 水平顯著降低，且抑郁發(fā)作患者、躁狂發(fā)作患者和混合發(fā)作患者的血清NPY 水平依次降低。表明NPY 在雙相情感障礙患者的疾病進(jìn)展中可能發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用，推測(cè)病灶位于下丘腦、大腦皮層等部位時(shí)，會(huì)對(duì)NPY 的神經(jīng)傳導(dǎo)產(chǎn)生嚴(yán)重影響，造成其在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)降低，血清檢測(cè)水平進(jìn)一步下降，機(jī)體情緒調(diào)節(jié)能力降低，進(jìn)而引發(fā)抑郁和躁狂等。本研究相關(guān)性結(jié)果及ROC 曲線分析結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明FGF9、NPY 與抑郁及躁狂的情緒調(diào)節(jié)能力有關(guān)，且均能作為診斷雙相情感障礙的重要生物指標(biāo)，二者聯(lián)合后診斷效能可明顯提高。

雙相情感障礙患者的血清FGF9 水平顯著升高，NPY水平顯著降低，二者與疾病分類及HAMD評(píng)分、YMRS 評(píng)分密切相關(guān)，可作為雙相情感障礙臨床診斷的輔助參考指標(biāo)。FGF9、NPY 不僅能有效輔助雙相情感障礙患者的臨床診斷及進(jìn)一步的靶向治療，同時(shí)可作為可靠的生物標(biāo)記物以更好地理解神經(jīng)生物學(xué)、病理學(xué)。本研究未對(duì)雙相情感障礙患者進(jìn)行疾病嚴(yán)重程度分類，未能探討FGF9、NPY 對(duì)疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估作用，有待進(jìn)一步探討。此外本研究為單中心、小樣本研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能存在一定偏倚，今后將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果。