老年患者髖膝關節置換術后抗凝治療對骨代謝和骨關節功能的影響

胡文林 朱建祥 夏增兵

湖州市第一人民醫院 湖州師范學院附屬第一醫院骨科，浙江湖州 313000

骨科大手術患者術后臥床時間較長，易形成下肢深靜脈血栓，影響患者的康復進程，若不及時治療，栓子脫落會引發肺栓塞等嚴重并發癥[1,2]。目前，對髖膝關節置換術患者，臨床上普遍采用抗凝藥物以預防和治療下肢深靜脈血栓，療效較好[3]。研究顯示，部分抗凝藥物在治療過程中可引起患者骨質疏松[4]。本研究對湖州市第一人民醫院收治的60 例髖膝關節置換患者分別采用Ⅹa 因子抑制劑和低分子肝素進行抗凝治療，分析其對患者骨代謝和骨關節功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2019 年1 月于湖州市第一人民醫院行髖膝關節置換的60 例老年患者納入研究，依據隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，每組各30 例。納入標準：①首次行髖膝關節置換術；②年齡65～85 歲；③凝血功能正常，既往無血液系統疾病。排除標準：①合并惡性腫瘤、心肝腎功能障礙、有出血傾向的患者；②既往患有深靜脈血栓的患者；③近1 個月服用其他抗凝藥物治療的患者；④合并精神類疾病及認知功能障礙的患者；⑤對本研究所用藥物過敏的患者。本研究的方法和目的已向患者及家屬進行充分解釋并簽署知情同意書。本研究獲得湖州市第一人民醫院倫理委員會的審核通過（批件號：2018ky023）。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 方法

兩組患者入院后均予常規健康教育、心理和生活護理。經骨科醫生評估患者病情后，予髖關節或膝關節置換術，術式按照常規標準流程進行。術后注意觀察有無出血癥狀，根據臨床恢復情況予常規康復訓練。對照組患者于術后8h 開始利伐沙班（注冊證號：H20 181081；生產廠商：Bayer AG；規格：10mg）口服治療，10mg/次，1 次/d；觀察組患者于術后12h開始依諾肝素（注冊證號：H20 170270；生產廠商：Sanofi Winthrop Industrie；規格：0.6ml∶6000IU）皮下注射，4000IU/次，1 次/d。兩組患者均持續治療35d。

1.3 觀察指標

①比較兩組患者治療前后的骨代謝指標變化情況。骨代謝指標包括血清骨堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、骨鈣素（osteocalcin，OCN）和Ⅰ型膠原羧基端肽 β 特殊序列（β isomer of C–terminal telopeptide of typeⅠcollagen，β–CTX）。②比較兩組患者治療前后的骨關節功能變化情況。采用Harris 髖關節評分（Harris hip score，HHS）評價髖關節功能，包括功能性活動、疼痛、活動度和畸形4 個方面；采用美國特種外科醫院（hospital for special surgery，HSS）評分評價膝關節功能，包括疼痛、行走功能、活動度、肌力、屈曲畸形和穩定性6個方面。兩種評分滿分均為100 分，分數越高，骨關節功能越好。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件對數據進行統計學分析。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的骨代謝指標比較

治療后14d、35d 和術后3 個月，兩組患者的β–CTX 均顯著高于本組術前（P<0.05），治療后14d、35d，兩組患者的OCN 均顯著低于本組術前（P<0.05），兩組患者術后3 個月的ALP 均顯著低于本組術前（P<0.05）。治療14d、35d 和術后3 個月，觀察組患者的OCN 均顯著高于對照組（P<0.05），β–CTX均顯著低于對照組（P<0.05）。治療14d、35d 和術后3 個月，兩組患者的ALP 比較差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的骨代謝指標比較（）

表2 兩組患者治療前后的骨代謝指標比較（）

注：與本組術前比較，＊P<0.05

2.2 兩組患者經不同抗凝治療后的骨關節功能比較

治療35d 和術后3 個月，觀察組患者的HHS 和HSS 評分均顯著高于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者經不同抗凝治療后的骨關節功能比較（，分）

表3 兩組患者經不同抗凝治療后的骨關節功能比較（，分）

3 討論

老年髖膝關節置換術患者，身體功能明顯下降，下肢肌肉收縮功能受到影響，血液容易在下肢深靜脈內發生異常凝結形成下肢靜脈血栓[5]。臨床研究顯示，常規抗凝藥物如肝素和華法林在預防和治療下肢靜脈血栓的同時，可影響患者的骨代謝，長期服用可導致骨質疏松[6]。目前，口服Ⅹa 因子抑制劑和低分子肝素以其較低的出血發生率、凝血指標檢測頻次少、醫療費用較少等優勢得到臨床廣泛應用[7]。老年群體是骨質疏松癥發生的高危群體，探究低分子肝素和Ⅹa 因子抑制劑對老年患者骨代謝的影響情況，對指導臨床用藥、避免不良影響至關重要[8]。

流速緩慢、靜脈壁損傷及血液的高凝聚狀態是導致下肢深靜脈血栓形成的主要影響因素，而血液的高凝狀態和血液流變學異常與機體血脂水平關系密切[9]。脂代謝異常影響骨代謝，骨髓脂肪組織大量堆積可導致骨髓微循環灌注障礙，刺激破骨細胞促進其生長，降低成骨細胞的活性及數量并抑制其分化[10]。骨髓脂肪組織可分泌多種細胞因子對骨代謝產生不利影響[11]。ALP 主要由成骨細胞合成，其反映成骨細胞的活躍程度和分化程度，隨著骨質疏松的發生，血清ALP 水平下降[12]。OCN 是成骨細胞分泌的一種蛋白質，主要用于骨鈣代謝的調節，其可維持骨的礦化速率，直接反映骨骼代謝活動及骨組織轉化率，其骨中含量與血中含量成正比，可反映骨形成和骨重建的情況，同時也可反映新形成的成骨細胞的活性狀態[13]。β–CTX 為成熟的Ⅰ型膠原蛋白降解的羥基端產物，占骨基質90%以上，是骨中唯一的膠原成分，測定血清中的β–CTX 含量能夠有效評價骨吸收和骨細胞的活性[14]。依諾肝素可選擇性結合抗凝血酶Ⅲ及其復合物，抑制凝血酶和凝血因子Ⅹa 的活性來發揮抗凝作用[15]。動物實驗研究發現，與對照組相比，對骨缺損大鼠模型使用依諾肝素，不僅增加骨小梁的分離，且顯著降低體內骨小梁體積、厚度、數量和OCN 水平，同時依諾肝素能顯著降低OCN 蛋白表達和礦化結節的形成[16]。利伐沙班是一種新研發的口服抗凝藥物，直接作用于Ⅹa 因子的活性位點，進而有效抑制機體產生凝血酶，達到抗栓目的。研究顯示，口服Ⅹa 因子抑制劑3～24 個月與骨質疏松無顯著相關性[17]，但也有實驗研究表明利伐沙班可影響骨代謝，存在致骨質疏松的可能性[18]。體外實驗表明，利伐沙班呈濃度依賴性抑制女性成骨細胞系，顯著降低成骨細胞生長和能量代謝，并抑制成骨細胞標志物ALP[19]。本研究結果顯示，與術前相比，兩組患者的治療后骨代謝指標在不同治療時間發生顯著性變化，提示抗凝治療對骨代謝產生影響。兩組患者治療14d、35d 及術后3個月ALP 比較差異無統計學意義，與既往研究結論相同[20]。治療14d、35d 和術后3 個月，觀察組患者的OCN 均顯著高于對照組，β–CTX 均顯著低于對照組，提示老年患者關節置換手術后接受利伐沙班抗凝治療對骨代謝指標的影響較依諾肝素更小，理論上更具臨床應用價值。

本研究發現，治療35d 和術后3 個月，觀察組患者的HHS 和HSS 評分均顯著高于對照組。結合既往研究，分析原因如下：關節置換術后常規使用抗凝治療，一般均會產生隱性失血，研究表明，圍手術期隱性失血量與股骨粗隆骨折患者髖關節功能呈明顯負相關[21]，延伸至關節置換圍手術期隱性失血與關節功能，也應得出相似結論。有學者使用依諾肝素或利伐沙班對膝關節置換術后患者進行抗凝治療，結果顯示利伐沙班可減少膝關節置換術后患者的隱性失血量，并改善膝關節功能[22]。

綜上所述，老年患者髖膝關節置換術后使用低分子肝素和Ⅹa 因子抑制劑進行抗凝治療會影響患者的骨代謝水平，但利伐沙班的影響相對較小。與低分子肝素相比，在關節置換抗凝治療后期，利伐沙班更有利于老年關節置換術后的關節功能恢復，值得臨床重點關注。