上海疫苗產業發展的分析和啟示

沈遙

（上海市生物醫藥科技發展中心 上海 201203）

新冠疫情的爆發促進了全球疫苗產業的飛速發展，催生了新的全球創新疫苗獨角獸企業。上海作為中國生物醫藥研發高地，應把握機會，充分利用研發和產業優勢，加速創新和產品升級，積極擴大國際貿易合作，促進上海疫苗產業優質轉型和發展。

1 中國疫苗產業現狀

2019年全球疫苗總供應量約55億劑，同年中國疫苗產業年產能超10億劑，占比近五分之一。新冠疫情暴發后應急疫苗市場迅速增長，2021年7月國新辦召開新聞發布會提到，中國新冠疫苗當年產能接近50億劑，個別供應新冠疫苗企業逐漸成為規模龐大的行業龍頭，疫情也帶動了二類疫苗市場增長近16%，國內生產企業數量也隨之增長至68家[1]。雖然產業規模不斷擴大，但我國疫苗產業結構仍呈現“多、小、散”的特點，在研發體系、免疫規劃和監管分工等方面既有相應優勢，同時也存在一定不足。

我國已經形成了多元化的疫苗技術研發體系，在滅活疫苗、減毒疫苗、重組疫苗等相關領域均有成熟產品，其中滅活疫苗研究位居世界第一梯隊；隨著近年云南沃森生物技術股份有限公司和深圳康泰生物制品股份有限公司研發的肺炎球菌結合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine, PCV）先后上市，我國在多糖蛋白結合疫苗上也獲得突破[2]。國內目前已上市疫苗60余種，研發品種國產覆蓋率超過98%，僅帶狀皰疹疫苗尚未實現國產。雖然國內疫苗企業積極布局新技術平臺和管線，除新冠疫苗和人乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）疫苗管線外，多數管線仍處于臨床早期，且國內疫苗企業因為數量多，同質化競爭較嚴重，將加劇產品上市后的競爭。

我國免疫規劃疫苗已覆蓋包含乙肝疫苗、卡介苗等在內的15種常見傳染病疫苗，但根據WHO推薦應優先納入免疫規劃的10種疫苗類別，我國尚有4種沒有納入。2020年，我國免疫規劃投入資金超40億元，但人均水平仍然有待提升。此外，我國疫苗市場監管能力仍顯不足，2019年全國國家級藥品檢查員共800余名，且絕大部分為兼職[3]，須進一步充裕監管體系，以適應市場發展的監管需要。

2 上海疫苗產業的現狀和支撐條件

2.1 上海疫苗企業已累積一定的生產經驗

目前上海共有5家獲得預防性疫苗生產許可的企業，生產包括流感、水痘、麻腮風等在內的不同疾病預防，品種覆蓋面較少（表1）。從批簽發量上可以看出疫情前上海疫苗企業規模小、年批簽發量最高僅在千萬劑規模。2021年起，上海生物制品研究所有限責任公司和上海上藥康希諾生物制藥有限公司各自承擔部分新冠疫苗生產，年產量將分別可達5億劑和2億劑。上海疫苗生產總體以國內市場為主，亟待開發更多具有國內和國際市場需求潛力的疫苗品種。

表1 上海疫苗生產企業情況

2.2 上海陸續布局創新疫苗技術平臺

全球疫苗整體發展正從傳統疫苗領域向聯合疫苗、基因工程疫苗、核酸疫苗以及合成疫苗等創新領域不斷突破，上海疫苗企業在這場轉型升級中奮力前行，其研發管線已覆蓋WHO 2020—2030年全球疫苗市場預測[4]中最具市場需求和市場價值的品種。上海生物制品研究所在病毒類多聯多價、基因工程等相關疫苗研發上正取得穩步進展。此外，多家企業布局疫苗研發新技術平臺，如上海澤潤生物科技有限公司的HPV疫苗平臺；斯微（上海）生物科技有限公司、上海藍鵲生物醫藥有限公司、云頂新耀醫藥科技有限公司的信使核糖核酸（mRNA）平臺；上海瑞宙生物科技有限公司的廣譜多價PCV平臺；上海邁科康生物科技有限公司的帶狀皰疹疫苗和復合佐劑平臺；上海羽冠生物技術有限公司針對耐藥細菌的合成生物學疫苗平臺等。這些從前沿突破到創新迭代，從基礎研究到產業化實踐的轉型使得上海疫苗企業的創新能力得到大幅提升。

2.3 上海疫苗產業上游供應鏈本土替代初露雛形

上海疫苗生產原材料有國內領先企業可提供上游供給，如一次性使用系統的上海樂純生物技術有限公司和上海多寧生物科技股份有限公司；不銹鋼反應器系統的東富龍科技集團股份有限公司；培養基企業上海澳浦邁生物科技股份有限公司；分離純化介質的博格隆生物技術有限公司；以及mRNA疫苗生產所需原料酶供應商上海兆維科技發展有限公司等。

國家在《“十四五”醫藥工業發展規劃》和《上海市先進制造業發展“十四五”規劃》中反復提及加強產業鏈協同，保證供應鏈穩定可靠。本土制造企業在上游產業鏈的延伸為應對國際物流限制、國外疫苗生產原料壟斷、企業生產成本控制、降低生產企業對上游國際供應商的依賴都起到了十分關鍵的作用。

2.4 強強聯合加速上海疫苗產業創新

隨著新冠疫苗需求的持續，以及疫苗創新產品產業化需求的增多，在新出臺的《疫苗生產流通管理規定》[5]“委托生產”要求的促進之下，一批定位于建設大規模研發生產基地的聯合企業在上海成立。上海上藥康希諾生物制藥有限公司正加速開展重組新冠疫苗的生產和吸入式新冠疫苗的開發；中生復諾健生物科技（上海）有限公司、上海博沃生物科技有限公司等正在建設以mRNA疫苗為代表的創新疫苗研發生產基地；上海復星醫藥（集團）股份有限公司擬引進德國拜恩泰科（BioNTech）的mRNA技術，并建設生產基地。企業的強強聯合，優化資源配置，有力推動上海創新疫苗研發，縮短創新成果的產業化進程，并通過規模化，提升產品質量降低制造成本。

3 上海疫苗研發企業面臨的挑戰

3.1 本土龍頭企業地位缺失，國內市場占有率低

2020年全國疫苗市場規模超450億元，全國疫苗批簽發總量約6.5億劑，同比增長14.04%，同年上海產疫苗年批簽發量僅千萬劑規模，盡管目前上海新冠疫苗的年產能達上億劑，但在其他品種上距離本土疫苗龍頭仍有較大提升空間。二類疫苗的利潤高、產值大、創新迭代快，隨著國內民眾接種意識的增強，需求量持續上升，產品銷量持續走高，一批專注于二類疫苗開發的國內創新疫苗龍頭企業正脫穎而出，如北京萬泰生物藥業股份有限公司的2價HPV疫苗2020年5月在國內獲批上市，當年即獲得16%的市場份額。上海疫苗企業須抓住機遇，結合自身優勢迎頭趕上。

3.2 國際疫苗市場需求旺盛，國產疫苗出口量低

全球各國疫苗采購受注冊、監管、出口、價格等因素影響，表現為不同區域的特征化疫苗市場。東南亞和非洲是全球疫苗需求量最大的地區（圖1a），歐美是疫苗市場價值最高的地區（圖1b）。地區使用量和市場價值不一致是因為歐美發達地區疫苗多采用自購，且采購價格高，而發展中地區則多依靠聯合國或國際組織采購，如全球疫苗和免疫聯盟（Global Alliance for Vaccines and Immunizations, GAVI）、泛美衛生組織（Pan American Health Organization, PAHO）、聯合國兒童基金會（United Nations International Children’s Fund, UNICEF）等，采購價格低。

圖1 2019全球疫苗使用量和市場價值[4]

自新冠疫情以來，全球新冠疫苗研發在過去兩年出現爆發式增長，并達到了全球百億劑的年產量。我國有3款新冠疫苗陸續獲得WHO緊急使用認證，并進入“新冠肺炎疫苗實施計劃（COVID-19 vaccines global access, COVAX）”，供應全球。截至2021年9月，中國已經或正在向100多個國家和4個國際組織提供疫苗援助，總量超過12億劑[6]。盡管如此，除新冠疫苗以外中國的其它疫苗出口率普遍較低。2019年中國疫苗出口量（110 714 kg）遠低于印度出口量（2 122 850 kg），甚至落后于韓國和印尼[7]。WHO全球疫苗年度報告顯示2019年國際疫苗生產和銷售供應仍非常集中，傳統疫苗巨頭占據了全球90%的疫苗市場價值。印度血清研究所（Serum Institute of India, SII）、法國賽諾菲巴斯德公司、英國葛蘭素史克公司、印度巴拉特生物技術公司（Bharat Biotech India Ltd）、印度哈夫金（Haffkine）研究所等5家企業占據了全球60%的疫苗產量[4]，其中3家印度企業為國際組織采購提供了大量產品。圖2的結果也表明全球大部分地區的疫苗供應來自印度。新冠疫情爆發以來，疫苗市場涌入了更多創新企業，美國諾瓦瓦克斯（Novavax）公司、美國莫德納（Moderna）公司等躍升至全球疫苗TOP10企業。傳統疫苗巨頭通過授權引進或合作開發等方式仍保持行業創新領先的優勢。目前，我國僅5款疫苗通過WHO預認證，8款疫苗正在申請認證中，面對旺盛的國際疫苗市場需求，中國疫苗產品開拓國際市場的空間巨大。上海疫苗企業更須突破WHO預認證，獲得開拓國際市場的通行證。

圖2 2019年疫苗生產商所屬國或聯盟在全球各地區的供應情況[4]

4 對上海疫苗企業未來發展的若干思考

4.1 加強扶持培育和創新科學監管

在政策落實上要優化布局，完善疫苗產業鏈配置，解決疫苗創新產品的“供給”和“需求”問題，上游補齊產業鏈短板，加強產業鏈協同；下游消費端積極開展二類疫苗的宣傳和倡導，商保聯動，帶動疫苗產業需求增長。加強上海龍頭疫苗企業的培育，支持疫苗企業研發創新型大品種，積極探索創新的科學監管模式，便利企業尋求國際合作和發展。

4.2 鼓勵醫療機構積極參與創新疫苗臨床試驗

2021年國家藥品審評中心（Center for Drug Evaluation, CDE）共受理疫苗臨床試驗申請28件[8]。然而，當前醫療機構作為預防用疫苗上市前臨床試驗主要研究單位的參與度并不高[9]。相較于發達國家和地區，我國對于國外創新疫苗的可獲得性相對滯后是由于我國2020年以前不允許在境內同步開展預防性生物制品國際多區域臨床試驗（multi-regional clinical trial, MRCT），這也使得國內疫苗企業MRCT經驗普遍不足[10]。上海應充分利用本地優質臨床試驗機構和政策，探索臨床醫療與產業聯動發展的機制，提升臨床試驗能力，帶動疫苗產業發展，促進疫苗臨床試驗向著國際化看齊。

4.3 鼓勵新型佐劑的開發及應用

我國目前僅有鋁佐劑批準使用，與傳統鋁佐劑相比，新型佐劑和復合佐劑可以最大程度地增強疫苗的免疫應答，特別是對于合成疫苗、核酸疫苗等新型疫苗有更顯著作用，但也具有研發周期長，失敗風險高等特點[11]。新型佐劑和復合佐劑已經成為未來佐劑發展的方向，上海應緊跟趨勢布局新型佐劑技術平臺，加強新型佐劑基礎研究投入，探索新型佐劑質量控制表征方法開發，突破監管創新，鼓勵新型佐劑的使用。

4.4 加強專業人才的培養

加強高校和科研機構基礎學科如病原學、結構生物學、免疫學、流行病學等專業人才的培養，扎實專業人才儲備，提升疫苗人才隊伍素質，以充分應對創新疫苗研發的挑戰。另外，上海也當進一步充實疫苗專業檢查員隊伍，通過招聘、引進、培養等方式培養與本市疫苗產業發展規模相適應、具有國際化視野的專職檢查員。

4.5 推進藥品上市許可持有人制度（marketing authorization holder, MAH）在疫苗產業的試點

自《疫苗管理法》全面實施MAH以來，因為缺乏配套政策的指導，疫苗MAH實施進展緩慢。新冠疫情爆發以來，全球新冠疫苗的需求量龐大，2021年3月國家藥品監督管理局適時更新了《疫苗生產流通管理規定（征求意見稿）》，明確了MAH“委托生產”的具體要求，為疫苗企業開展委托生產指明了方向，而后我國新冠疫苗的年產便陸續攀升至50億劑。上海作為改革創新高地，擁有引領區和自貿區，應充分調動上海活躍的疫苗創新企業和國際經驗豐富的合同研發生產組織（contract development and manufacturing organizations, CDMO）的積極性，探索多聯多價、僅供出口等創新疫苗MAH試點的可行性，引導我國疫苗行業規模化、集約化發展，實現產業升級。

4.6 上海疫苗企業應把握機會，做好轉型升級

上海正在建設具有全球影響力的科技創新中心，其中生物醫藥是三大重點發展領域之一。2020年上海生物醫藥產業規模達到6 000億元，年度工業總產值近1 500億元。近年來上海為促進生物醫藥高地建設出臺了一系列的鼓勵支持政策。上海疫苗企業應把握時機，以市場需求為導向，利用上海科技創新政策，發揮創新研發的優勢，前瞻布局，積極創新與合作，實現產業轉型升級的飛躍。