《Nature》子刊：應浩團隊揭示甲狀腺激素調控血糖穩態的新機制

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是一種復雜的內分泌和代謝疾病，遺傳和環境因素相互作用表現為異質性的病理特征，并伴隨不同程度的胰島素抵抗及其他內分泌紊亂。高血糖是T2DM的基本特征，因此如何使患者血糖達到正常水平成為T2DM治療的主要目標。

2022年10月27日，中國科學院上海營養與健康研究所應浩課題組在《Nature Communications》上發表的一篇研究報告顯示，甲狀腺激素（thyroid hormone, TH）能夠通過胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）與血糖穩態建立聯系。激活肝臟TH信號通路具有促胰島素分泌和降低血糖的作用，作用方式為通過抑制CYP8B1的表達而改變膽汁酸的組成，增加具有法尼醇X受體（farnesoid X receptor, FXR）拮抗作用的非12α-羥基膽汁酸水平，從而通過抑制腸道FXR信號通路來增加GLP-1的產生，揭示了以肝臟為靶點的TH受體β（thyroid hormone receptor beta,TRβ）激動劑具有治療T2DM的潛能。

該研究發現，TH的活性形式-三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine, T3），可以顯著促進GLP-1和胰島素的分泌，從而改善甲減模型小鼠的血糖穩態。利用GLP-1受體拮抗劑能夠抑制T3促進胰島素分泌和降低血糖的作用，說明T3對于血糖穩態的調控依賴于GLP-1。

該研究進一步利用肝臟組織特異性敲除TRβ的轉基因小鼠模型以及靶向肝臟的TRβ選擇性激動劑，發現肝臟TRβ介導的TH信號通路對于T3調控GLP-1和胰島素的分泌以及T3降低血糖的作用都是不可或缺的。同樣，在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，靶向肝臟的TRβ選擇性激動劑同樣能夠提高胰島素和GLP-1的水平并降低血糖。在分子機制方面，T3通過抑制肝臟CYP8B1的表達水平改變了膽汁酸的組成，并且增加了具有FXR拮抗作用的膽汁酸的比例，從而抑制了腸道FXR信號通路，最終促進了GLP-1和胰島素的分泌。

該研究還發現在甲狀腺功能正常的人群當中，T3水平無論是與GLP-1水平還是與具有FXR拮抗作用的膽汁酸的水平之間均具有生理學相關性。該研究表明TH對于維持血糖穩態的重要性，揭示了肝臟TH-TRβ信號通路通過膽汁酸介導的FXR拮抗作用調控GLP-1產生的新機制，通過本研究將為T2DM及其相關代謝疾病的新療法的開發奠定理論基礎。

（摘自健康界）