那屈肝素臨床應用藥學專家意見

徐蕾 張偉霞 許倍銘 劉洪奕 姜慧婷 卞曉嵐 呂遷洲 黃仲義

（1.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科 上海 200025；2.復旦大學附屬中山醫院藥劑科 上海 200032；3.上海市靜安區中心醫院藥物臨床試驗辦公室 上海 200040）

肝素是由美國的Jay McLean于1916年發現的[1]，必須靜脈內給藥，并需要經常監測活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）。1976年發現的低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）是肝素大分子中的一部分，這一發現引入了一種新的、對患者更方便的皮下給藥方法，且不需要頻繁地監測APTT[2]。1978年，全球第1個LMWH——那屈肝素問世，之后，其他LMWH陸續被研發成功。目前上市的至少有9種化學性質不同的LMWH，除了那屈肝素是鈣鹽外，其他LMWH均是鈉鹽結構，且那屈肝素是臨床最常用的5種LMWH之一[3]。近年來新型口服抗凝劑的上市擴大了醫生在抗凝劑方面的選擇，然而LMWH在急性血栓栓塞并發癥的預防和治療中仍有重要作用。本文旨在增加醫務工作者對那屈肝素的了解，為臨床醫生提供更客觀、全面的用藥參考，從而促進那屈肝素的合理應用。

1 那屈肝素的藥劑學特點

那屈肝素采用亞硝酸降解法制備[4]，目前主要有粉針劑和水針劑兩種劑型。粉針劑采用冷凍干燥技術制備，能保持藥物原有的理化性質、易于長期穩定保存[5]，并易重新復水而恢復活性。但相對于粉針劑，水針劑不需要溶媒，臨床使用操作較簡單，可避免二次污染，且劑量更為準確。

那屈肝素是鈣鹽制劑，皮下注射后穩定、速效，鈣離子是細胞修復的成分，使內皮細胞損傷得以修復[6]，沒有溶血作用，不會引起注射部位血腫、硬結。此外，鈣離子可以增強LMWH抗Ⅹa因子活性，加強抗血栓作用。動物實驗與臨床試驗均有證據表明，使用鈣鹽類LMWH（那屈肝素鈣）對于動物或患者骨密度的影響較小，骨質疏松的發生率明顯降低，患者的生存質量得到提高[7-8]。

2 那屈肝素的藥效學及藥動學特點

那屈肝素通過與抗凝血酶（antithrombin, AT）結合，抑制凝血因子Ⅹa活性，從而快速抑制血栓形成，但對凝血因子Ⅱa影響較小[9]。比較不同的LMWH之間的抗Ⅹa/Ⅱa比值：那屈肝素為3.2、貝米肝素8.0、瑞肝素4.2、依諾肝素3.9、亭扎肝素為2.6、達肝素為2.5、舍托肝素為2.4，那屈肝素具有高效的抗Ⅹa活性及較高的安全性[10-11]。此外，那屈肝素發揮抗凝作用還可能與促進組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor,TFPI）的合成和釋放有關，產生抗血小板聚集作用[12-13]。

那屈肝素平均分子量為3 600～5 000道爾頓，皮下注射能很快被吸收并且吸收率近100%。在使用后約3 h達到血漿峰值。當皮下注射劑量小于185 IU/kg時，抗Ⅹa和Ⅱa的作用強度呈劑量依賴性；當皮下注射劑量大于6 150 IU/d時，可能出現蓄積。那屈肝素抗Ⅹa活性的半衰期較普通肝素長，大約為3.5 h，而抗凝血因子Ⅱa的活性在血漿中消失得很快。該藥主要通過腎臟以少量代謝的形式或原形清除。單次3 075 IU皮下注射給藥后，20位年輕健康志愿者的表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd）為6.77 L。皮下或靜脈給藥后，基于抗Ⅹa作用的半衰期分別為2.3～5 h和2.2～3.6 h，血漿清除率約為1.2～1.3 L/h，然而與健康人群相比，老年患者群體因腎功能減退，其清除率可明顯下降至0.59～0.78 L/h[14]。

3 那屈肝素的臨床應用方案

那屈肝素目前主要應用于預防靜脈血栓栓塞性疾病；治療已形成的深靜脈血栓；聯合阿司匹林用于不穩定性心絞痛和非Q波性心肌梗死急性期的治療；預防血液透析體外循環中的血凝塊形成。其中，預防性治療、治療性用藥均應采取皮下注射給藥方式；血透治療給藥應通過血管內注射，不能用于肌內注射。下面以那屈肝素粉針劑為例，將逐一介紹其在預防性治療、治療性用藥、血液透析時的臨床應用方案和相關循證證據。

3.1 預防性治療

1）普通外科手術 每日單次注射那屈肝素3 075 IU，第1劑應在手術前2 h注射，隨后每日1次，平均使用時間小于10 d。預防應貫穿整個危險期或至少要到患者能積極走動，不再有深靜脈血栓形成的危險時停止。

2）骨科手術（如髖關節置換手術） 術前12 h及術后12 h，一般那屈肝素按照每日劑量41 IU/kg給藥，可達及包括手術后的第3日，從術后第4日起，按照每日61.5 IU/kg給藥，應持續治療，貫穿整個危險期或至少要到患者能積極走動，不再有深靜脈血栓形成的危險時停止。應注意單次每日劑量應根據患者體質量調整：體質量＜51 kg，從術前到術后第3日每日每次用量2 050 IU，從第4日起每日每次用量3 075 IU；體質量51～70 kg，從術前到術后第3日每日每次用量3 075 IU，從第4日起每日每次用量4 100 IU；體質量＞70 kg，從術前到術后第3日每日每次用量4 100 IU，從第4日起每日每次用量6 150 IU。

3）腫瘤治療 國內外相關權威指南均推薦LMWH作為腫瘤相關靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism,VTE）的一線抗凝治療藥物。英國國家衛生與臨床優化研究所指南[15]建議LMWH是眾多內科及手術患者預防VTE的一線用藥。美國國家綜合癌癥網絡指南[16]推薦LMWH用于腫瘤患者的VTE預防及治療。國內《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》[17]提出伴腫瘤患者推薦LMWH，不伴腫瘤推薦新型口服抗凝藥。《胸部惡性腫瘤圍術期靜脈血栓栓塞癥預防中國專家共識（2018）》[18]指出藥物預防推薦應用LMWH，高危患者預防時長為7～10 d，極高?；颊?0 d。雖然VTE防治指南不斷更新發展，LMWH屬于腫瘤患者一線抗凝治療方案的地位不可撼動，這是目前很多指南及共識都肯定并認可的。PROTECHT試驗[19]旨在評估那屈肝素預防轉移性或局部晚期實體癌化療門診患者血栓栓塞事件的臨床益處，試驗將1 150例轉移性或局部晚期癌癥患者（肺癌、胃腸道癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌或頭頸癌）以雙盲方式隨機分配接受皮下注射那屈肝素（3 800 IU抗Ⅹa，每天1次，n=779）或安慰劑（n=387），比例為2∶1。研究治療的化療持續時間最長為4個月。結果顯示在接受化療的轉移性或局部晚期癌癥患者中，那屈肝素可降低血栓栓塞事件的發生率。那屈肝素組患者血栓栓塞事件發生率低于安慰劑組（3.9%vs2.0%，單側P=0.02），兩組發生嚴重出血事件的比率相似（0%vs0.7%，雙側P=0.18）。應用于腫瘤患者的VTE預防，推薦劑量那屈肝素注射液3 800 IU/注射用那屈肝素3 075 IU就足夠了。

4）其他高危患者（呼吸衰竭和/或呼吸道感染和/或心力衰竭） 目前，在血栓栓塞事件預防中使用那屈肝素的劑量和持續時間的信息是有限的。建議根據體質量調整劑量，治療應持續整個風險期。

3.2 治療性給藥

1）深靜脈栓塞 那屈肝素每日給藥2次，期間間隔12 h。應在開始口服抗凝劑（包括維生素K拮抗劑）的同時治療，除非存在禁忌。應用治療應持續到國際標準化比值（international normalized ratio, INR）在標準范圍內，通常需要10 d。給藥劑量按照每次92 IU/kg，或可根據患者的體質量，參照1 025 IU/10 kg的劑量每12 h注射。當患者體質量大于100 kg或低于40 kg時，那屈肝素的用量估計存在困難，會出現給藥過量或不足量的情況發生，應當加強該類患者的出血、血栓監護。

2）不穩定性心絞痛和非Q波性心肌梗死 那屈肝素每日給藥2次，期間間隔12 h。如聯合使用阿司匹林（推薦先負荷劑量服用160～325 mg，后維持劑量在75～325 mg）[20-21]。那屈肝素初始的給藥方式為：一次性靜脈推注和皮下注射給藥，按照93 IU抗Ⅹa因子/kg，通常治療時間為6 d[22-23]。

3）血液透析（預防血液透析體外循環中的血凝塊形成） 血液透析過程中凝血的預防（針對慢性腎功能不全患者，無其他出血危險因素）：需要對每例患者進行劑量優化。對于無出血風險的患者，將單次劑量70 IU/kg劑量的那屈肝素注入動脈，血透持續4 h或少于4 h?；蚩筛鶕颊唧w質量調整使用劑量：體質量＜51 kg，每次用量3 075 IU；體質量51～70 kg，每次用量4 100 IU；體質量＞70 kg，每次用量6 150 IU。在持續4 h以上的血透療程中，可給予額外劑量，后續透析過程中的劑量應根據需要進行調整。

3.3 與其他藥物聯用

因藥效學相互作用而需避免聯合應用的藥物有阿哌沙班、達比加群酯、米非司酮、高三尖杉堿酯、利伐沙班、尿激酶等；需減量、調整治療方案的聯用藥物：水蛭素類（地西盧定）、雌激素衍生物、有抗凝或抗血小板作用的草藥（如苜蓿、人參）、黃體酮；需要注意監測血鉀指標的聯用藥物：5-氨基水楊酸衍生物、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、水楊酸類、保鉀利尿劑等[24]。

4 特殊人群的使用

4.1 老年人

應使用與其他成人相同的體質量調整劑量進行那屈肝素的治療。當老年患者腎功能受損時或腎功能不全時，建議在開始治療前評價腎功能。隨著腎功能減退，藥物的出血風險隨之升高，當肌酐清除率在30～50 mL/min的患者，醫生應根據患者的出血和血栓風險進行綜合評估，均衡考量是否減少藥量。預防血栓時：①輕度腎功能不全患者（肌酐清除率＞50 mL/min）采用正常劑量。②中度腎功能不全患者（肌酐清除率30～50 mL/min）建議減量使用，減少25%～33%合適。③嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率＜30 mL/min）將劑量減低25%～33%。治療血栓時：①輕度腎功能不全患者（肌酐清除率＞50 mL/min）采用正常劑量。②中度腎功能不全患者（肌酐清除率30～50 mL/min）建議減量使用，減少25%～33%合適。③嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率＜30 mL/min）禁用。

4.2 妊娠及哺乳期

妊娠期間及產后的抗凝治療，可使用那屈肝素[25]。多項研究（共計64項研究，2 777次妊娠）[26]得出：妊娠期使用LMWH肝素（包括那屈肝素）預防或治療VTE既安全又有效。靜脈和動脈血栓形成的發生率分別為0.8%和0.5%，嚴重出血發生率僅2%、皮膚反應發生率1.8%，以及骨質疏松性骨折發生率0.04%，都為可接受的低水平，沒有出現母體死亡以及肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）。哺乳期使用那屈肝素不通過胎盤，不會引起胎兒的抗凝[25]。預防劑量：那屈肝素的標準預防劑量通常會隨著妊娠進展和患者體質量的增加而加大，直到達到最大劑量：0.1 mL/10 kg，每日1次。治療劑量：那屈肝素根據患者的體質量，參照0.1 mL/10 kg的劑量每12 h注射，每日2次。不推薦使用每日1次的劑量方案（0.2 mL/10 kg），因為要避免較高的峰值和較低的波谷水平。對使用那屈肝素治療劑量抗凝的妊娠女性，常規不需監測實驗室檢測值（例如抗Ⅹa因子活性水平），但有一些專家推薦監測。如要進行監測，可在給藥后4～6 h檢測抗Ⅹa因子活性水平的峰值，逐漸調整用藥劑量至推薦的水平[27]。

4.3 兒童

兒童抗凝治療方面，LMWH 肝素（包括那屈肝素）較普通肝素以及華法林，對VTE兒童患者或存在VTE風險的兒童更安全有效[28-29]。由于兒童可從飲食中攝入大量維生素K，這會影響華法林的效果，而那屈肝素受飲食影響較小。相較于普通肝素，那屈肝素經皮下給藥，給藥更容易，這對靜脈通路不佳的嬰幼兒尤為重要。建議給藥劑量隨年齡而異，新生兒每千克體質量所需的單位劑量大于年齡較大兒童。危重病患兒可能也需要更大的劑量。腎功能不全的患兒需要劑量調整及密切監測抗因子Ⅹa的水平。存在重度腎功能不全時不應使用[30-31]。

4.4 血液透析患者

為防止透析環路中凝血，給予那屈肝素抗凝，理論上，該藥不會進入患者體循環（除非劑量過大）。對于出血風險較高的患者可以使用減半的劑量進行透析治療。在每一個透析過程中，都應該仔細監測患者血液中是否有出血或凝血的跡象[32]。

5 安全性問題及處理建議

那屈肝素總體耐受性較好，常見的不良反應包括不同部位的出血（常見于有其他危險因素的患者）、一過性轉氨酶升高、注射部位小血腫（某些是硬結，通常幾天后會消失）、以及鈣質沉著（常見于鈣磷代謝異常如慢性腎功能衰竭患者）。那屈肝素可引起的嚴重不良反應有：

1）HIT 以血小板計數降低為主要表現，罕見但嚴重，可引發血栓形成，并最終導致死亡。當出現血小板水平顯著降低（與基線值相比30%～50%）、治療中出現血栓、彌散性血管內凝血等情況下，HIT診斷應被考慮，那屈肝素的治療須停止。也可參考國際上對于HIT的診療思路，結合4T’s評分[33]、血小板數量動態監測、HIT抗體檢測和（或）血小板功能測定來明確診斷。建議如果曾有在使用肝素治療的過程中發生HIT的病史（無論是普通肝素還是LMWH），須權衡利弊后才考慮使用那屈肝素治療。在這種情況下，須進行頻繁的臨床檢測以及血小板計數評估，至少每日1次。一旦發生HIT，應立即中止治療。無論哪種肝素（包括普通肝素和LMWH）治療過程中發生HIT，應首先考慮使用其他不同類型的抗血栓藥物進行替代。如果無法獲得，而又必須使用肝素的話，可以考慮使用另一種LMWH。同樣地，也須進行頻繁的臨床檢測以及血小板計數評估，至少每日1次，并盡早終止治療。由于存在發生HIT的可能，無論是否存在上述提到的血小板減少癥的病史、無論針對何種適應證或使用何種劑量，在使用那屈肝素的過程中，全程監測血小板計數是必需的。在90%的HIT患者中，血小板計數減少至其基線值的50%以上是主要的表現。應特別注意具有高血小板計數基線的患者，即使其血小板降低50%以上仍可能在正常范圍之中[34]。

2）出血風險 在一些具有其他危險因素，包括高齡、酗酒、肝功能衰竭、腎功能衰竭、嚴重動脈性高血壓、正在使用抗血小板藥物、消化性潰瘍病史或者其他可能引起出血的器質性損傷、具有絨毛膜-視網膜血管疾病以及進行過腦部、脊髓或眼外科手術的患者中，使用那屈肝素時應特別注意出血風險增加的可能[35]。

6 結語

那屈肝素具有明顯的抗Ⅹa活性，而只具有輕微的抗Ⅱa活性，出血風險遠低于肝素，對血小板影響小，皮下注射生物利用度高、半衰期長、抗栓效果突出。那屈肝素可作為預防性用藥和治療性用藥使用，有水針劑和粉針劑兩種類型的藥品，規格和劑量有所不同，臨床使用需要注意。另外目前臨床上可用的不同低分子肝素產品的化學和藥動學有所不同，不同低分子肝素制劑的分子量差異也會導致其抑制因子Ⅹa與抑制凝血酶的比例存在差異。由于目前比較不同低分子肝素產品臨床結局的研究極少，因此，不同低分子肝素的劑量不能隨意互換。