臨床藥師參與1例低分子肝素誘導的血小板降低合并肺栓塞患者的藥學監護

姚莉 趙生俊 王麗霞

（新疆醫科大學附屬中醫醫院 1.藥學部；2.呼吸與危重癥醫學科 烏魯木齊 830000）

1 病例資料

患者，男，83歲，59 kg。因“反復咳嗽、咳痰、喘息6年余，加重半月”于2021年5月6日入院。患者2013年診斷為慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），出院后長期使用“布地奈德福莫特羅粉吸入劑”，間斷吸入“噻托溴銨氣霧劑”，癥狀時有反復。2019年12月因呼吸困難加重住院診斷為肺栓塞，給予依諾肝素抗凝治療5 d，利伐沙班片15 mg q12h治療16 d，利伐沙班片20 mg qd維持治療共3個月后自行停藥。2020年5月因呼吸困難癥狀再次加重復又住院，肺動脈CTA檢查提示“肺栓塞”。再次予以依諾肝素鈉抗凝治療5 d，出院后規律口服利伐沙班片3個月，至2020年8月自行停藥。此次患者半月前因感冒后再次出現氣喘、咳嗽、咳痰，自感胸悶、氣憋，尤以活動后顯著，無發熱。

入院體格檢查：體溫36 ℃，脈搏85次/min，呼吸20次/min，血壓136/66 mmHg。雙肺未聞及干濕性啰音，雙下肢輕度水腫。

輔助檢查：

血常規：白細胞計數（WBC）6.1×109/L，血紅蛋白（Hb）83.00 g/L，紅細胞計數（RBC）1.81×109/L，紅細胞比容0.24 L/L，平均紅細胞血紅蛋白量45.9 pg，血小板計數（PLT）108×109/L，中性粒細胞數（N）3.17×109/L，其余基本無異常；

維生素B12＜36.9 pmol/L，鐵蛋白245.4 ng/mL，葉酸21.81 nmol/L；

腎功能：尿素氮5.3 mmol/L，肌酐50 μmol/L，其余基本無異常；

肝功能：丙氨酸氨基轉移酶32.3 U/L,天冬氨酸氨基轉移酶39.9 U/L，其余基本無異常；

凝血功能：D-二聚體1.09 μg/mL，抗凝血酶Ⅲ66.80%，其余基本無異常；

動脈血氣分析（未吸氧）：pH 7.45，PaCO228.60 mmHg，PaO259.50 mmHg，SaO290.70% ；

抗β2糖蛋白1抗體8.15 RU/mL，抗心磷脂抗體陰性(-)；

肺動脈CTA：右肺動脈干及右肺中葉、下葉肺動脈栓塞，與2020-05-10比較右肺栓塞未見明顯變化；雙側胸腔新增積液；

心臟彩超：肺動脈收縮壓約80 mmHg。

入院診斷：慢性肺血栓栓塞癥、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、維生素B12缺乏的巨幼細胞性貧血。

入院后，由于患者高齡，家屬拒絕行肺動脈血栓內膜剝脫術根治肺動脈栓塞（pulmonic embolism，PE）。入院完善相關檢查后，第2天予低分子肝素鈣注射液0.6 mL q12h ih抗凝治療，螺內酯、呋塞米片利尿。第5天查Hb 82 g/L，PLT 70×109/L。查房時患者訴感胸悶、氣喘、氣憋癥狀持續。第7天復查Hb 76 g/L，PLT 64×109/L。指尖血氧飽和度83%，排除其他因素，考慮肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）可能，停用低分子肝素鈣，換為比伐蘆定［0.15 mg/（kg·h）］泵入。比伐盧定治療當日查 Hb 75 g/L，PLT 56×109/L。持續泵入比伐蘆定2 h后監測活化部分凝血酶原時間（APTT）52.2 s，患者基礎APTT值為29.8 s。比伐盧定治療48 h，動態監測APTT波動于52.2～60.3 s，患者訴呼吸困難癥狀明顯改善。第9天查Hb 83 g/L，PLT 50×109/L，APTT 31.9 s，D-二聚體 0.63 μg/mL，停止泵入比伐蘆定，過渡為磺達肝癸鈉5 mg qd ih。第10天 Hb 90 g/L，PLT 53×109/L，D-二 聚 體 0.82 μg/mL。第 11天Hb 76 g/L，PLT 47×109/L，第 12天Hb 82 g/L，PLT 60×109/L，D-二聚體 0.45 μg/mL。第 14 天查 Hb 84 g/L，PLT 78×109/L，D-二聚體 0.52 μg/mL。加用貧血藥物對癥處理。第17天后繼續持續動態監測PLT逐漸恢復正常，Hb波動于80 g/L范圍。第23天出院，查PLT 345×109/L，D-二聚體0.44 μg/mL。出院后繼續使用磺達肝癸鈉抗凝，維生素B12、葉酸片糾正貧血。出院期間患者可戶外活動，食欲明顯改善。1個月后再次入院，第1天查Hb 116 g/L，PLT 230×109/L，氧分壓78.00 mmHg，D-二聚體0.22 μg/mL。第2天開始磺達肝癸鈉重疊華法林3 mg qd po抗凝治療，第4～5天國際標準化比值（international normalized ratio，INR）達標，過渡為單用華法林口服抗凝出院。

2 分析與討論

2.1 PLT下降的原因

患者出入院初期PLT降低考慮與急性感染相關，入院后PLT進行性下降傾向HIT為主要原因。患者因肺血栓栓塞癥曾長期間斷使用抗凝藥物，PLT穩定。入院前感染后呼吸困難加重，PLT較基礎值降低至106×109/L，考慮可能與患者感染后血栓負荷加重有關。國外Varol等[1]研究發現急性肺栓塞患者伴有PLT減少，認為血栓的形成需要消耗大量血小板，可使循環中的PLT明顯減少。入院后調整為注射低分子肝素鈣皮下注射（商品名：萬脈舒）抗凝后發生血小板進行性降低，考慮PLT下降可能原因為低分子肝素所致HIT。HIT發生為危險因素包括肝素的分子量大小、使用的療程、性別、病種等[2]。肝素的分子量越大，發生HIT的風險越高。低分子肝素的分子量為4 000～5 000 U，肝素類藥物使用后4～10 d發生HIT的風險最高。該患者HIT的發生時間為第6天。根據HIT診斷的4Ts分系統[3]，患者應用低分子肝素后PLT進行性降低，使用6 d后PLT降至46×109/L，下降超過基線值50%，4Ts評分為6分，高度懷疑HIT可能。由于本院檢驗條件有限，未進行HIT的血小板因子4（platelet factor 4，PF4）抗體檢測。

2.2 HIT初始治療階段的抗凝治療及藥學監護

HIT者一經診斷或者高度懷疑應立即停用肝素，并接受非肝素類抗凝藥物治療，特別是Ⅱ型HIT或存在繼發血栓風險的患者。血小板激活是Ⅱ型HIT的主要發病機制，肝素和PF4復合形成HPF4抗體，觸發免疫反應，產生免疫球蛋白（通常為IgG）直接與HPF4作用，啟動信號傳導和細胞活化，激活及聚集血小板，引起患者血栓及出血雙重風險[4-5]。入院后患者呼吸困難癥狀的持續加重、D-二聚體升高，CT肺動脈成像（computer tomography pulmonary angiography，CTPA）提示肺動脈充盈缺損程度評分增加，綜合評估血栓負荷加重，同時伴有HIT，治療上應停用肝素，禁止輸注血小板。共識推薦直接采用凝血酶抑制劑（比伐蘆定、阿加曲班）、Ⅹa因子抑制劑（磺達肝素鈉）、新型口服抗凝藥（利伐沙班）三類藥物作為HIT的初始治療。考慮患者的血栓高負荷狀態，需要快速啟動抗凝治療，首選胃腸外抗凝途徑（表1）；其次從藥物的可及性及抗凝藥物起效時間，藥師建議先選擇比伐蘆定替代抗凝治療。比伐蘆定為直接凝血酶抑制劑，直接滅活因子Ⅱa及與纖維蛋白血栓結合的Ⅱa活性，作用不依賴抗凝血酶，不存在與肝素抗體的交叉反應，靜脈注射后立即產生抗凝作用，停藥后APTT在1～4 h內恢復到正常，治療目標是維持APTT水平于基線的1.5～2.5倍。待急性期過后過渡為無需監測APTT的磺達肝癸鈉，醫師采納。

表1 非肝素類（胃腸外）抗凝藥物的特點

2017年HIT中國專家共識[6]推薦非PCI患者不建議靜脈注射負荷量的比伐盧定，初始維持劑量為0.15 mg/（kg·h），維持目標APTT水平于基線的1.5～2.5倍，每4 h監測APTT。該患者體質量59 kg，比伐盧定250 mg用50 mL生理鹽水（NS）稀釋，初始泵入速度可設定1.5 mL/h，逐漸調整泵入速度至APTT達標，患者APTT基礎值為29.8 s，比伐蘆定泵入2 h后APTT為52 s達標，維持2.5 mL/h的速度持續泵入。

第9天患者訴呼吸順暢，無明顯的呼吸困難，復查PLT沒有下降趨勢，D-二聚體0.63 μg/mL，無出血不良反應，使用比伐盧定泵入治療36 h后，更換為不需要檢查APTT的磺達肝癸鈉繼續抗凝治療。磺達肝癸鈉僅含有與抗凝血酶結合的戊糖結構，不具抗原性，理論上無誘發HIT抗體的風險。從PK/PD分析，比伐盧定的消除半衰期是30 min，在泵入結束后30～60 min即可皮下注射第一劑的磺達肝癸鈉。按照共識推薦體質量＜50 kg，建議給予5 mg qd；50～100 kg，7.5 mg qd。該患者體質量59 kg，評估患者存在年齡＞75歲、貧血兩項危險因素，有高出血風險。藥師建議停用比伐盧定1 h后啟用磺達肝癸鈉，從5 mg逐漸加量至7.5 mg，但醫生考慮出血風險，調整劑量為5 mg qd 抗凝，復查患者PLT逐漸恢復中。

2.3 HIT維持治療階段的抗凝治療及藥物監護

對于慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的患者，抗凝治療的目的是防止靜脈血栓栓塞復發和肺動脈原位血栓形成，推薦長期抗凝治療。共識推薦HIT維持治療階段，當PLT恢復至150×109/L以上可由胃腸外抗凝治療過渡為華法林或者利伐沙班。考慮患者既往服用利伐沙班癥狀療效欠佳，不建議再次啟用。第20天患者PLT恢復至230×109/L，評估病情穩定，適用華法林口服抗凝治療，出院后須長期隨診。

3 體會

替代抗凝治療為HIT的治療重點，ASH指南推薦5種非肝素抗凝藥物，臨床藥師從對HPF4及其抗體的作用、半衰期、代謝途徑、監測指標、是否與肝素抗體存在交叉反應、出血反應的發生率等方面，比較不同抗凝藥物的藥動學及藥效學，并根據藥品供應情況，推薦比伐蘆定初始替代抗凝藥品。結合該患者的實際狀況，制定個體化給藥方案。經過近4周的治療，患者血小板恢復至基礎值，貧血糾正，最后調整為華法林口服維持抗凝治療。